Zawarcie unii w Perejasławiu i przyłączenie Ukrainy do Rosji przyjmuje się w historiografii za koniec powstania Chmielnickiego oraz początek wojny polsko-rosyjskiej (1654 – 1667). Wyczerpana i osłabiona 6-letnimi zmaganiami wojennymi Rzeczpospolita Obojga Narodów musiała od początku 1654 r. stawiać czoła nowemu przeciwnikowi, nie uporawszy się nadal ze starym. Na dodatek strona rosyjska starannie przygotowała się do nowej wojny, od samego początku zmierzając zarówno do opanowania całej Ukrainy, jak i odzyskania ziem utraconych w 1619 r. na mocy rozejmu w Dywilinie.
Chcąc uprzedzić połączenie wojsk kozackich z armią moskiewską, wojska koronne pod dowództwem hetmana polnego koronnego Stanisława Rewery Potockiego wiosną 1654 r. wkroczyły na Ukrainę. Liczono na rozbicie oddziałów Chmielnickiego, zanim przybędą na teren walk wojska jego nowego sojusznika. Duża rolę przykładano również do postawy części pułkowników kozackich, którzy byli niechętnie nastawieni do ugory perejasławskiej lub otwarcie ją krytykowali. Najważniejszym z nich był Iwan Bohun, na którego przejście na stronę polską, w zamian za buławę wojska zaporoskiego, liczono najbardziej. W trakcie kampanii okazało się jednak, że są to mrzonki, a pułkownik znajdował się na pierwszej linii walk z oddziałami Potockiego. Wojska koronne dotarły wprawdzie aż pod Humań, ale samego zamku nie zdołały zdobyć i wycofały się w stronę Podola. Wyprawa, pomimo znacznej ilości zaangażowanych w nią sił, nie przyniosła żadnych rozstrzygających sukcesów, a jej pacyfikacyjny charakter pogłębił jeszcze przepaść oddzielającą Polaków od Kozaków. Działania wojsk koronnych, pomimo zdobycia kilku miasteczek i rozbicia niewielkich sił kozackich, przyniosły odwrotny skutek od zamierzonego: okrucieństwa Polaków przekonały do związku z Rosją osoby wcześniej mające co do tego wątpliwości.
24 marca 1654 r., z powodu konfliktu króla Jana Kazimierza Wazy z hetmanem polnym litewskim Januszem Radziwiłłem, został zerwany sejm walny, mając przede wszystkim zająć się przygotowaniem kraju do obrony oraz uchwaleniem podatków na potrzeby armii. Przeciwko królowi zawiązała się w kraju silna opozycja magnacka z rodami Radziwiłłów, Opalińskich i Leszczyńskich na czele. Tak więc nawet w sytuacji tak poważnego zagrożenia zewnętrznego, kraj był rozdarty wewnętrznie, a niezbędne podatki na wojsko nie zostały na czas uchwalone.
Sytuację Rzeczpospolitej miał ratować sojusz z Chanatem Krymskim, ponieważ jego władcy zawsze starali się dążyć do utrzymania równowagi pomiędzy Moskwą a Warszawą. Chanowie tatarscy doskonale zdawali sobie sprawę, że tylko w takie sytuacji ich czambuły będą mogły rabować ziemie raz jednej, raz drugiej strony. Sytuacja, jaka wytworzyła się zima i wiosną 1654 r. mogła zaowocować zupełną klęską strony polskiej, a w dalszej perspektywie połączone siły moskiewsko-kozackie mogły stać się niebezpieczne również dla Krymu. Dlatego też już w kwietniu poseł Rzeczypospolitej zawarł porozumienie z chanem Islam III Girejem. Traktat wszedł w życie 20 lipca 1654 r., kiedy to zaprzysiągł go Jan Kazimierz. Ponadto nadal obowiązywał antykozacki sojusz z księstwami naddunajskimi, choć na teatrze działań wojennych w 1654 r. zobaczymy jedynie oddziały mołdawskie.
W maju spadł na Rzeczpospolitą najazd potężnych armii moskiewskich, wspieranych przez Kozaków. Na froncie litewskim pod naporem nieprzyjaciela 17 czerwca padł Połock, następnie Mścisław, Witebsk i Mohylew. W sierpniu armia litewska, dowodzona przez Janusza Radziwiłła, pokonała liczniejszego przeciwnika pod Szkłowem, ale już po dwunastu dniach została rozbita pod Szepielewiczami. 3 października skapitulowała najpotężniejsza twierdza w tym rejonie, Smoleńsk. Na tym zakończyły się działania operacyjne na większą skalę – Litwini musieli zreorganizować swoje oddziały, a Rosjanie zatrzymali ofensywę z powodu zbliżania się zimy oraz wybuchu w głębi swojego państwa zarazy, która zbierała obfite żniwo. Korzystając z przerwy w ofensywie wojsk rosyjsko-kozacki, do kontruderzenia zarówno w Koronie, jak i na Litwie przystąpiła Rzeczpospolita Obojga Narodów.
W październiku 1654 r. ruszyła na wschód silna armia koronna pod dowództwem nowo mianowanych hetmanów: wielkiego Stanisława Rewery Potockiego i polnego Stanisława Lanckorońskiego. Poza nimi kadrę wyższą kadrę dowódczą stanowili tak doświadczeni i utalentowani żołnierze, jak wojewoda bracławski Piotr Potocki, wojewoda czernichowski Krzysztof Tyszkiewicz, oboźny wielki koronny Stefan Czarniecki, czy starosta jaworowski Jan Sobieski. Wojska skierowały się na Bracławszczyznę, licząc na spotkanie się tam z posiłkami tatarskimi. Marsz opóźniał się z powodu trudnych warunków terenowych i jesiennych opadów deszczu. Z tego też powodu, w celu usprawnienia pochodu, armię podzielono na trzy części, którymi dowodzili Potocki, Lanckoroński i Czarniecki. 13 listopada wojska dotarły do Baru, a stamtąd skierowały się na południe, systematycznie paląc i niszcząc napotkane osady zamieszkane przez ludność uznającą władzę Chmielnickiego. Część miejscowości poddawało się władzy królewskiej, część stawiało desperacki opór (te bezwzględnie palono), jednak większość ludności wybierała wariant pośredni i albo kryła się po lasach, albo uciekała przed Polakami za Dniepr. 29 listopada oddziały Czarnieckiego dotarły pod Buszę nad Dniestrem, która następnego dnia zdobyto . Kiedy jednak przybycie sprzymierzeńców tatarskich opóźniało się, armia zawróciła na północ, kierując się w stronę opanowanego przez Kozaków Bracławia. Ci jednak nie zaryzykowali starcia z wojskiem koronnym i po spaleniu miasta wycofali się w głąb Ukrainy. W tej sytuacji hetman Potocki dał odpocząć zmęczonemu forsownymi marszami wojsku, nadal oczekując Tatarów.
Sojusznicy przybyli dopiero 6 stycznia 1655 r. pod dowództwem Mengli Gereja sołtana i Kammechmeta murzy. Od samego początku byli chłodno przyjęci przez żołnierzy, pamiętających ich postawę na ziemiach Rzeczpospolitej w latach poprzednich. Starszyzna tatarska została powitana przez Potockiego, który jednocześnie wymógł na sprzymierzeńcach zakaz porywania ludzi w jasyr. Wspólnie skierowano się stronę Humania, stanowiącego jeden z głównych punktów oparcia dla wojsk kozacki operujących po prawej stronie Dniepru. Twierdzy, tak samo jak wiosną, broniła silna załoga kozacka pod dowództwem Iwana Bohuna. Obrońcy, korzystając z dużych mrozów, polali wały wodą, tworząc z nich „szklane góry”. W tak ciężkich warunkach zrezygnowano z grożącego dużymi stratami szturmu, a ograniczono się jedynie do ostrzału artyleryjskiego, licząc na spowodowanie pożaru miasta (co się jednak nie udało). Teraz hetmani postanowili skierować się przeciwko maszerującej na odsiecz miastu armii kozackiej dowodzonej bezpośrednio przez Bohdana Chmielnickiego, wspieranej przez oddziały rosyjskie Wasyla Szeremietiewa. Liczyli, że po jej pokonaniu również pozostawiona samej sobie twierdza skapituluje. Po drodze, w Ochmatowie, natknięto się na dwutysięczny garnizon kozacki. Potocki i Lanckoroński zadecydowali o pozostawieniu pułku Jacka Szemberka do jego zablokowania, a sami na czele reszty posiadanych oddziałów ruszyli przeciwko hetmanowi wojska zaporoskiego. Armia polsko-tatarska, nie chce dać się zaskoczyć przeciwnikowi, maszerowała powoli, ale w rozwiniętym szyku bojowym.
Do spotkania z maszerującym przeciwnikiem doszło wieczorem 29 stycznia 1655 r. Naprzeciwko 20 000 żołnierzy koronnych i około 20 000 Tatarów znajdowało się blisko 30 000 Kozaków wspieranych przez 6000 Rosjan. Pomimo porównywalnej liczby żołnierzy po obu stronach, przewaga była po stronie Chmielnickiego. Wynikało to z nieprzydatności Tatarów do szturmowania taboru oraz przewagi kozacko-rosyjskiej w liczbie piechoty i artylerii. Dodatkowo wojska Potockiego i Lanckorońskiego były zmęczone przedłużającą się kampanią, w odróżnieniu od wypoczętych pułków przeciwnika. Hetmani zadecydowali o natychmiastowym rozpoczęciu ataku, licząc zapewne na element zaskoczenia. Kawaleria polsko-tatarska rozbiła jazdę kozacko-moskiewską i na jej karkach wpadła na maszerująca piechotę. Ci piechurzy, którym nie udało się uciec w obręb wozów taborowych, padali masowo pod ciosami szabel. Dzięki impetowi uderzenia udało się zrobić wyłom w ścianie taboru, w który natychmiast zaczęły się wdzierać oddziały polskie. Tylko dzięki desperackiemu kontratakowi własnej piechoty (prowadzonemu już po zmroku) Chmielnickiemu udało się na odeprzeć to natarcie. Z powodu całkowitych ciemności hetmani zrezygnowali z ponawiania ataków. Na naradzie wojennej zadecydowano, że wojsko koronne zaprzestania szturmów przynoszących znaczne starty, a rozpocznie oblężenie taboru, osaczonego w bardzo niekorzystnym do obrony miejscu i pozbawionego większych zapasów żywności. Na takiej pozycji tkwił on przez dwa kolejne dni, systematycznie ostrzeliwany przez artylerię koronną. Dopiero 1 lutego tabor ruszył w stronę pobliskiego Ochmatowa. Tatarzy odmówili pomocy Potockiemu w próbach powstrzymania tego marszu, zapewne przekupieni przez hetmana zaporoskiego. Polakom, pomimo kilku prób, nie udało się powstrzymać ruchomej i strzelającej we wszystkie strony twierdzy, która dotarła do miasta i połączyła się z oddziałem Puszkara. Dalsza walka nie miała już sensu z powodu umocnienia się wojsk Chmielnickiego wśród zabudowań Ochmatowa. Bitwa była zakończona. Obie strony poniosły w niej tak duże straty, że w praktyce stały się niezdolne do rozstrzygnięcia kampanii na swoją korzyść. Bohdanowi Chmielnickiemu udało się osiągnąć główny cel wyprawy, jakim było odblokowanie Humania (wojska Bohuna w niedługim czasie połączyły się z jego armią, uzupełniając w ten sposób lukę po żołnierzach poległych pod Ochmatowem). Natomiast pomimo sukcesów z 29 stycznia, dla armii koronnej bitwa była zakończeniem nieudanej kampanii, która zamiast doprowadzić do odzyskania południowo-wschodnich kresów Rzeczpospolitej, spowodowała jedynie osłabienie sił przed spodziewaną letnia ofensywą rosyjsko-kozacką.
Nierozstrzygnięta bitwa wywołała zniechęcenie po polskiej stronie. Stanisław Potocki wraz z piechotą i artylerią wycofał się w stronę Lwowa, a na Bracławszczyźnie pozostała kawaleria (ok. 10 000 żołnierzy) pod dowództwem Stanisława Lanckorońskiego oraz Tatarzy. Położenie tych sił było bardzo ciężkie z powodu kłopotów ze zdobyciem zaopatrzenia w zniszczonym wojną kraju oraz narastających zalęgłości w wypłacie żołdu. Do dalszych działań zaczepnych konieczna była pomoc Tatarów, którzy jednak odmówili zgody na realizację planów hetmańskich. Na domiar złego teraz to ordyńcy byli stroną dominującą liczebnie i stawiali coraz trudniejsze do spełnienia warunki, dotyczące kwater zimowych (skąd oczywiście porywali ludność w jasyr). Połączone siły wycofały się na Bracławszczyznę, która stała się areną ponownych grabieży i polowań na ludność uprowadzaną na Krym przez cały luty i marzec 1655 r. Wynędzniałe i zdemoralizowane oddziały koronne właściwie przestały być zdolne do jakichkolwiek działań na większą skalę.
