Mniej więcej od roku 1719 królewskie otoczenie zauważyło niepokojące oznaki w zachowaniu Augusta II: monarcha coraz częściej zasypiał w ciągu dnia i był na tyle osłabiony, że długo pozostawał w łożu, nawet rezygnując z alkoholu. Stan taki wskazywał na objawy cukrzycy (początkowo o łagodnym przebiegu), której przyboczni medycy nie byli oczywiście w stanie rozpoznać, a cóż dopiero leczyć, gdyż – pomimo istnienia starych opisów – szerzej tej choroby nie znano.
Po kilkunastu latach jej trwania u Wettyna pojawiły się bóle lewej kończyny dolnej, największe w obrębie palucha. W 1726 r. wytworzyła się tam rana. Złożono ją wówczas na karb wcześniejszych urazów (upadek z konia w młodości i zdarzenie w Wenecji, kiedy monarsze na nogi spadła ciężka marmurowa płyta), lecz prawdziwą przyczyną były przewlekłe powikłania cukrzycowe (tzw. angiopatia).
W grudniu 1726 r. pod podeszwą lewej nogi zaczęła gromadzić się ropa, pojawiła się też nieduża gorączka, a bóle to nasilały się, to malały. Czuwający nad królem medycy (Geyer, Heucher i Neid) stwierdzili zgorzel lewej nogi, duże bóle i bolesne skurcze łydki. Na szczęście treść ropna uszła sama przez otwory na stopie i August II poczuł się lepiej. Mimo zabiegów lekarskich drugi palec lewej stopy uległ jednak zgorzeli, toteż dwaj nadworni cyrulicy, Weis i Stentzl, w styczniu 1727 r. dokonali jego pomyślnej amputacji, poddając pacjentowi opium. W latach następnych Wettyn miał kłopoty z chodzeniem (utykał), dlatego na publicznych wystąpieniach kroczył powoli, wsparty o ramię któregoś z szambelanów. Natomiast u siebie w Saksonii poruszał się w specjalnie dlań skonstruowanym wózku inwalidzkim na kołach, dzięki czemu samodzielnie przemieszczał się po komnatach. O tańcach mógł zapomnieć, a podczas jazdy konnej chorą nogę okrywał specjalnie uszytym, usztywnionym butem, chroniącym palce.
Fatalny okazał się styczeń 1733 r., kiedy to August II wyruszył z Drezna na sejm do Warszawy; po drodze, w Krośnie Odrzańskim, spotkał się z pruskim ministrem Grumbkowem. W trakcie podróży, wsiadając do karety, zawadził chorą nogą o framugę. Rana otworzyła się, a upływu krwi nie dało się zatamować. Do stolicy władca dojechał wieczorem 16 stycznia. Był tak chory, że – wg współczesnej relacji, „Go pachoły wynieśli z karety i do łóżka zanieśli”, w którym pozostawał przez najbliższe dni. Między 22 a 23 stycznia stan zdrowia Wettyna nieco się poprawił, lecz 29 stycznia pojawiły się silne bóle głowy, wzrost gorączki i jątrzenie się rany. 31 stycznia stwierdzono zgorzel całej lewej nogi. Król, po dokonanej spowiedzi, nie był w stanie przyjąć komunii (chcąc uklęknąć, przewrócił się). W nocy z 1 na 2 lutego zasłabł i o godzinie 5 nad ranem zmarł w Pałacu Saskim. Gwardziści, pełniący wartę przy trumnie z zabalsamowanym ciałem (8 – 9 lutego), zauważyli, że zwłoki czernieją.
