Urodziła się 15 kwietnia 1699 r. Była dzieckiem i dziedziczką wojewody bełskiego, późniejszego hetmana i kasztelana krakowskiego Adama Mikołaja Sieniawskiego i Elżbiety z Lubomirskich. Miała młodszą siostrę, która zmarła rok po urodzeniu (1704 r.).
Maria Zofia dzieciństwo spędziła pod opieką matki, z którą podróżowała po kraju i która sprawowała pieczę nad edukacją jedynaczki. Zofia zapewne miała prywatnych nauczycieli; rolę jej towarzyszki i powiernicy, a następnie ochmistrzyni dworu pełniła poetka Elżbieta Drużbacka. W 1702 r., gdy Zofia miała zaledwie trzy lata, Elżbieta Sieniawska napisała o niej: takie nic dobrego, a uparta niezmiernie. Parę miesięcy później dodawała, że dziewczynka nazbyt ma rozumu, bo o Szwedach i wszystkich gada po francusku bardzo dobrze i po polsku. W wieku pięciu lat Zofia czytała już płynnie w obu językach, a jej matka obawiała się, żeby potem nie była głupia. Do tego zestawu dołączyła niebawem łacina. Edukacja Zofii miała oczywiście o wiele szerszy wymiar, obejmowała nie tylko lekturę, ale też najmodniejsze tańce dworskie. Pewną ciekawostką może być fakt, że Zofia otrzymała od matki w prezencie białego psa sprowadzonego specjalnie z zagranicy.
Chrzest Zofii był świadomie odwlekany przez jej rodziców, dla których ceremonia ta była okazją do manifestacji wpływów i potęgi rodziny. Zofia została ochrzczona dopiero w wieku jedenastu lat, a jej rodzicami chrzestnymi byli: książę Franciszek II Rakoczy, król August II Sas oraz car Piotr I.
Zofia, podróżując z matką, była na bieżąco edukowana i przyglądała się polityce prowadzonej przez kasztelanową krakowską. Obserwowała obrady Trybunału Koronnego w Piotrkowie i Lublinie oraz negocjowanie kontraktów majątkowych. Była dzieckiem chorowitym, co nie przeszkadzało jej matce w permanentnym zmienianiu miejsc pobytu. Nawet gdy czternastoletnia Zofia zachorowała na odrę, ku przerażeniu otoczenia Sieniawska wyruszyła w podróż po krótkim okresie rekonwalescencji jedynaczki. Z drugiej strony w ten sposób zapewne uratowała córce życie, przerywając kurację przepisaną jej przez lekarzy i polegającą na aplikowaniu na zmianę środków przeczyszczających, gorących kąpieli i trzydziestu pijawek.
Choć Zofia nie dorównywała talentami matce, kilkakrotnie skupiała na sobie uwagę konkurentów. Interesował ich zwłaszcza majątek, który dziedziczyła. Początkowo zaręczono ją z Mikołajem Krzysztofem Radziwiłłem, ten jednak zmarł w roku 1715. W 1720 r. plotkowano o jej potencjalnym małżeństwie z królewiczem Sobieskim. O jej rękę starali się m.in. wojewoda lubelski Jan Tarło, starosta bobrujski Jan Sapieha oraz kandydaci zagraniczni: gubernator Bredy książę de Hessen-Kassel oraz Jan Krystian Młodszy, książę Sulzbach. Osoba jej małżonka podzieliła rodziców; Elżbieta Sieniawska sprzeciwiała się kandydaturze miecznika koronnego, a następnie wojewody płockiego Stanisława Denhoffa (wdowca starszego o 26 lat!), a nawet umiejętnie unikała jego osoby, wymagając odeń debat na temat, czy Franciszek Ksawery był jezuitą, i odsyłając go do wertowania Le Grand Dictionnaire. Denhoff miał nawet problem ze znalezieniem swatów, którzy nie obawialiby się gniewu Sieniawskiej; cieszył się za to poparciem ojca Zofii, na którym ostatecznie wymógł zgodę na małżeństwo. Miecznik, ku irytacji Sieniawskiej, nie ukrywał swego zainteresowania majątkiem wybranki; z kolei popierany przez kasztelanową Michał Kazimierz Radziwiłł „Rybeńko” nie był równie konsekwentny i wytrwały jak Denhoff (kierowała nim wyłącznie wola matki, Anny z Sanguszków; posiadając status narzeczonego utrzymywał on stały kontakt z Sieniawskimi i wysyłał Zofii kosztowne podarunki z zagranicznych podróży, np. koronki i kosztowności). Zdanie samej Zofii raczej nie było brane pod uwagę; krążyły trudne do zweryfikowania (choć mało prawdopodobne) plotki, że utrzymywała ona już wówczas „miłosne korespondencje” z Czartoryskimi.
Wesele Zofii i Stanisława Denhoffa odbyło się w 1724 r. na zamku lwowskim. O okresie ich małżeństwa wiadomo niewiele; raczej należało ono do harmonijnych i udanych. Zofia towarzyszyła mężowi w podróżach, korespondencja Denhoffa pozwala przypuszczać, że troszczył się on o młodą małżonkę, której stan zdrowia budził permanentne obawy. W 1725 r. w jej kłopotach dopatrywano się symptomów ciąży, co ostatecznie okazało się chybioną hipotezą. W 1727 r. o mało nie straciła życia po tym, jak jej nocna koszula zapaliła się od iskier z kominka. Wiadomo natomiast, że już w tym okresie Zofia interesowała się bieżącą polityką, a w korespondencji z ojcem komentowała np. słynną sprawę toruńską z 1724 r. Krytycznie odnosiła się do ingerencji obcych państw w wewnętrzne sprawy Rzeczypospolitej (z atencją pisała o Ojczyźnie).
Druga połowa lat 20. XVIII w. to czas wielkich strat dla Zofii. W 1726 r. zmarł jej ojciec, a Elżbieta Sieniawska, obawiając się rozpaczy jedynaczki, nie zezwoliła jej nawet na udział w egzekwiach (zapewne więź łącząca córkę z ojcem była wyjątkowo silna). Dwa lata później umarł mąż, a w 1729 r. matka. Wydarzenia te zmieniły Zofię, która przeistoczyła się w kobietę racjonalnie działającą i sprawnie zarządzającą ogromnym majątkiem (jej samodzielność jest bezdyskusyjna, choć mogła w tym okresie liczyć także na doświadczonych współpracowników, przede wszystkim na sekretarza Jana Królikiewicza). Jak podkreślają historycy, po matce odziedziczyła ona twardy charakter i siłę. Zofia odpowiadała m.in. za urządzenie wystawnych pochówków dla męża i matki; ich skala uświadamiała współczesnym pozycję i bogactwo Denhoffowej, która odziedziczyła rozległe majątki Sieniawskich oraz dobra należące się jej po mężu W 1731 r. księżna Zofia posiadała 30 miast i około 700 wsi. Były to majętności położone w różnych regionach Rzeczypospolitej: hrabstwo tenczyńskie w województwie krakowskim, dobra sandomierskie, jarosławskie, ruskie, podolskie, lubelskie, warszawskie i szkłowskie. Ze względu na dziedziczone majętności księżna Zofia uchodziła za najbardziej pożądaną partię w Rzeczypospolitej.
Po śmierci Stanisława Denhoffa o jej rękę ubiegali się liczni kandydaci, w tym kanclerz litewski Michał Serwacy Wiśniowiecki. Jego kandydatura nie była poważnie brana pod uwagę; dwukrotny wdowiec był sporo starszy, a w dodatku cierpiał z powodu podagry potęgowanej przez nadużywanie alkoholu. Ostateczny sukces Augusta Aleksandra Czartoryskiego nie był początkowo oczywisty. Według anegdotycznej opowieści jego szanse w mariażowych szrankach znacznie wzrosły po tym, jak stoczył owiany mgłą legendy pojedynek. Sprawę tę w następujący sposób opisał Szymon Askenazy: Choć nierówny im fortuną, potrafił książę August dotrzymać konkurentom: i na placu – gdyż kilka z tego powodu miał pojedynków, gdzie się pięknie zachował, jak ze starostą stężyckim Tarłą, kiedy dwukrotnie do siebie dał strzelić, a sam nie wypalił. Wspomniany przez historyka przeciwnik Czartoryskiego to Karol Tarło (zm. 1749 r.). Po tym jak w trakcie pojedynku oddał on w kierunku księcia Augusta dwa strzały (zresztą oba kompletnie niecelne), Czartoryski ponoć opuścił broń, skłonił się dwornie i zapytał: Czym mogę jeszcze panu służyć? Wieść niosła, że parę miesięcy później Czartoryski dał sobie upuścić krew, by zademonstrować solidarność z Denhoffową, której analogiczną kurację zaordynował jeden z medyków.
Ostatecznie w 1731 r. Denhoffowa oddała swą rękę Augustowi Czartoryskiemu, ucinając w ten sposób wszelkie spekulacje na temat swej przyszłości. Wchodząc w krąg oddziaływania Familii i nie posiadając temperamentu politycznego, Zofia zrezygnowała z ingerowania w koncepcje męża. Zarazem ułatwiała Czartoryskim negocjacje z rodzinami, które były im niechętne, a które z należytą atencją spoglądały w stronę dziedziczki fortuny Sieniawskich i Denhoffów. Zapewne ułatwiała też mężowi awanse, zwłaszcza jego nominację na województwo ruskie. Jan Cetner po ślubie Denhoffowej i Czartoryskiego zanotował: Tak rozumiem, że ani kawalerowi, ani też generałową długo być nie zechce i jakom słyszał o województwo jedne z wakujących starać się mają.
W 1733 r. Czartoryscy odzyskali Wilanów, który co prawda od 1720 r. był w posiadaniu Sieniawskich, ale w 1730 r. został wydzierżawiony dożywotnio królowi Augustowi II Mocnemu. W 1733 r. Zofia, podobnie jak cała Familia, optowała za kandydaturą Stanisława Leszczyńskiego do tronu polskiego, a nawet wraz z mężem podążyła do obleganego Gdańska. To tu w 1734 r. urodziła syna Adama Kazimierza. Po kapitulacji miasta przed wojskami rosyjskimi niechętnie uznała Augusta III Sasa za monarchę polskiego.
W latach 30. XVIII w. księżna jeszcze angażowała się w krajową politykę, zwłaszcza w okresach, kiedy jej mąż wyjeżdżał na zachód Europy w ramach kuracji zdrowotnych. Czartoryska nie tylko przystąpiła do energicznej budowy systemu przewagi w Trybunale Koronnym w Lublinie w okresie gorącego sporu Wieniawskich z Ustrzyckimi, ale też sama kilka razy pojawiała się na obradach, osobiście wspomagając czartoryszczyków. Ona też w 1738 r. z dowódcą wojsk rosyjskich negocjowała kwestię odszkodowań za zniszczenia dokonane w trakcie przemarszu jego wojsk.
W późniejszym okresie (od lat 40.) zaangażowanie Marii Zofii w politykę wyraźnie się zmniejszyło i marginalnie dotyczyło działalności stronnictwa. Czartoryska uczestniczyła w rozwiązywaniu doraźnych problemów, głównie współpracując na tym polu z innymi wpływowymi kobietami epoki, w tym z Barbarą Sanguszkową. Obie panie na przykład starały się w 1760 r. sterować krokami starosty buskiego Franciszka Salezego Potockiego, tak by skłonić go do korzystnego ich zdaniem małżeństwa, które miało zarazem doprowadzić do koncyliacji między Potockim a wojewodą nowogrodzkim Jerzym Radziwiłłem i pozwoliłoby uniknąć ciągnącego się latami procesu w trybunale. Przyjaźń między Czartoryską a Sanguszkową znajdowała swe odzwierciedlenie w dość częstych kontaktach korespondencyjnych, w wymienianych nowinkach dotyczących ciekawych książek, modnych w danym sezonie materiałów i strojów. W ramach wspierania polityki Familii księżna w 1762 r. odwiedziła Białystok Jana Klemensa Branickiego, dążąc do ustalenia warunków porozumienia rodziny z hetmanem (wcześniej jej kontakty z hetmanem były kurtuazyjne; w 1759 r. otrzymała od niego bażanty).
Świadomie oddalając się od polityki, księżna Zofia wybierała inne pola działalności – zajmowała się życiem towarzyskim, podróżami oraz upiększaniem rezydencji, zwłaszcza swych ukochanych Puław. Wzniesiono tu rezydencję w stylu francuskim, którą – wraz z ogrodem – Czartoryscy stopniowo wykańczali (pracami kierował znany architekt Jan Zygmunt Deybel). W 1748 r. powierzono redekorację puławskiego salonu paradnego paryskiemu artyście Juste’owi-Aurèle’owi Meissonnierowi. Mecenat księżnej był bezdyskusyjny – już w 1731 r. swe dzieło Refleksyje duchowne na mądry króla Salomona sentyment… zadedykował jej ks. Karol Mikołaj Juniewicz. W 1754 r. Czartoryska przeznaczyła fundusze na kontynuowanie budowy kościoła Wizytek w Warszawie; najwięcej uwagi poświęcała jednak kościołowi farnemu w położonej w dobrach puławskich Końskowoli. Kontynuowała zapoczątkowaną przez matkę budowę (ufundowała m.in. ołtarz i dzwonnicę); nie bez znaczenia było to, że Końskowola miała status rodzinnej nekropoli (tu została pochowana Zofia z Opalińskich Lubomirska, matka Elżbiety Sieniawskiej).
Księżna Zofia sporo podróżowała po kraju; nic nie wskazuje jednak na to, by kiedykolwiek wyjeżdżała z Rzeczypospolitej. Przemieszczając się między rezydencjami, dbała o odpowiednią oprawę tego wydarzenia – by dostać się ze swego pałacu w Warszawie do stołecznego kościoła oo. Bernardynów na mszę, musiała przejechać tylko przez jedną ulicę, jednak zawsze w tej podróży towarzyszyło jej sześciu dworzan na koniach.
Urodziła Augustowi Aleksandrowi troje lub czworo dzieci – pierworodny syn Adam Kazimierz wszedł w świat wielkiej polityki, godnie zastępując w nim ojca. Córka Elżbieta (Izabela) urodziła się w Warszawie w 1736 r., a syn Stanisław w 1740 r. (zmarł na ospę w wieku siedmiu lat). Księżna jeszcze w 1747 r. powiła syna, jednak dziecko to zapewne szybko zmarło. Z czasem Zofię i Aleksandra poróżnił stosunek do Izabeli, wyraźnie faworyzowanej przez ojca. Choć Zofia w pełni akceptowała instrumentalną politykę matrymonialną księcia Augusta, w 1753 r. niechętnie poparła jego plany, by wydać córkę za Stanisława Lubomirskiego, swego brata stryjecznego. Niechęć córki do narzeczonego nie miała dla Zofii, tak samo jak dla Augusta, znaczenia. Księżna poparła również polityczny mariaż syna (1761 r.) z Elżbietą (Izabelą) Flemminżanką. Nowożeńcy otrzymali część fortuny Sieniawskich: Oleszyce i Pałac Błękitny w Warszawie. Księżna Zofia raczej nie przepadała za synową i jej gustem; obawiała się, że jeśli ta odziedziczy Puławy, całkowicie zmieniony zostanie tamtejszy ogród.
Wielkim rozczarowaniem były dla niej, podobnie jak dla męża, wydarzenia z 1763 r. Wyniesienie na tron przez Katarzynę II Stanisława Augusta Poniatowskiego, a nie Adama Kazimierza, oznaczało fiasko wieloletnich planów. Księżna była darzona dużą estymą przez konfederatów barskich (zapewne ze względu na swe pochodzenie); Generalność konfederacka, planując odebranie dóbr Czartoryskim, zamierzała oszczędzić dobra księżnej Zofii. Szanowana, wspierająca Familię swym majątkiem, choć nieangażująca się czynnie w politykę księżna zmarła w Warszawie 21 maja 1771 r. Została pochowana w krypcie stołecznego kościoła pw. Świętego Krzyża. Odę z okazji jej pogrzebu napisał nuncjusz Angelo Maria Durini; polskiego przekładu utworu dokonał Adam Naruszewicz (ukazał się on na łamach Zabaw przyjemnych i pożytecznych).
