Urodzony 11 października 1661 roku, został ściągnięty do Rzymu w roku 1689 przez kardynała de Bouillon.
W roku 1693 został wysłany do Polski. Pamiętnikarz Philippe Dupont tak opowiada o przyjeździe Polignaca i jego pobycie na dworze Jana III Sobieskiego: "Ludwik XIV mianował ambasadorem opata de Polignac, obecnie kardynała. Ten podjął wielce ryzykowną podróż w czasie wojny, jaką Francja prowadziła przeciw wszystkim. Statek, który przewoził jego służbę, srebra i meble, natknął się na burzę na Morzu Bałtyckim i był zmuszony zacumować w Rugenwalde. Gdy dowiedziano się o tym w Berlinie, gubernator portu natychmiast otrzymał rozkaz aresztowania wszystkich i przysłania ich na dwór. Król Polski, dowiedziawszy się o tym procederze, wysłał skargę do króla Prus i zajął się tą sprawą tak, że lokaje zostali wypuszczeni, a mienie zwrócone. Za zastawę stołową zapłacono gotówką".
Król szybko się rozeznał w talentach tego wielkiego kardynała i w jego głębokiej wiedzy na każdy temat. Wiedzą taką dysponują tylko najświatlejsze umysły. Polignac wyrażał się elokwentnie, co bardzo się podobało królowi, czy to po łacinie, czy po francusku lub włosku. Zwłaszcza łacinę znał świetnie. Francuzi bowiem lepiej piszą niż mówią w tym języku. Król niebawem przedstawił mu swego ulubionego Jezuitę, ojca Votę. "Wydawało się, że rozmowy tych dwóch ludzi łagodzą bóle monarchy. Przy tych okazjach bowiem dużo rzadziej się uskarżał, zwłaszcza gdy się przytrafiało, że rozmówcy byli odmiennego zdania, dyskutując na tematy, które sam im proponował. Wówczas król popierał raz jednego, raz drugiego, czerpiąc przyjemność z ożywiania dyskusji, by rozrywka trwała dłużej". Podobnie chwaliła elokwencję Polignaca Madame de Sevigné: „Jest to ten ze światowych ludzi, których umysł podoba mi się najbardziej. Wie wszystko, mówi o wszystkim, ma wszelką słodycz, żywość, uprzejmość, jakiej tylko można by sobie życzyć”.
Po śmierci Jana III Sobieskiego Polignac otrzymał od Ludwika XIV zadanie doprowadzenia do wybrania na tron polski księcia de Conti. Gdy misja ta zakończyła się niepowodzeniem, został po powrocie do Francji zmuszony do pozostawania przez cztery lata na wygnaniu w swym opactwie w Bon-Port. Wykorzystał ten czas na zajęcia literackie, był bowiem znakomitym latynistą. Napisany na wygnaniu łaciński poemat liczący około dziesięciu tysięcy wierszy i zatytułowany Anty-Lukrecjusz wydany został w roku 1745. Zdaniem Woltera Polignac był „najlepszym poetą jakim można być, tworząc w martwym języku. (...) Dowiódł, że łatwiej jest komponować wiersze łacińskie niż francuskie”.
W roku 1706 został wysłany do Rzymu, w czasie gdy stosunki między Ludwikiem XIV a papieżem były bardzo napięte. Później uczestniczył w negocjowaniu Traktatu w Utrechcie (1713). Został podniesiony do rangi kardynała w roku 1713. Ale już w roku 1716 musiał ponownie udać się na wygnanie do Flandrii z powodu udziału w konspiracji Cellamare skierowanej przeciw Regentowi. W roku 1726 został mianowany arcybiskupem Auch. W latach 1724-32 pełnił funkcję francuskiego ambasadora w Rzymie. Uczestniczył w konklawe, na którym wybrano Benedykta XIV. W tym czasie dał upust swej pasji naukowej, każąc prowadzić wykopaliska archeologiczne.
Oprócz kariery kościelnej i dyplomatycznej odniósł też sukces w dziedzinie naukowej. W roku 1704 został następcą Bossueta w Akademii Francuskiej, a w roku 1711 wybrano go również do Akademii Nauki.
Zmarł 20 listopada 1741 roku.
