Aleksander Przeździecki pisał w relacji z podróży: „miasto winogradu i jedwabników, rozkosznie opiera się o płaskie brzegi Dniestru, i w lazurowej fali jego odbija się jakby w olbrzymim zwierciadle. Dziki dotąd brzeg besarabski ubiera się pod Mohylowem w zielone lasy, i podnosi się pasmem pagórków”. Prywatne miasto w dawnym województwie bracławskim, przy ujściu Dery do Dniestru, zostało założone (w miejscu starej wsi Iwanikowce) w 1595 przez Stefana Potockiego i nazwane na cześć jego teścia, hospodara wołoskiego Jeremiego Mohyły. Trzeba podkreślić, że atutem i przekleństwem miasta było graniczne położenie, a na przeciwległym brzegu Dniestru rozciągają się pola Cecory, krwawo zapisane w dziejach naszej wojskowości.
W Mohylowie mieściła się kwatera hetmana Stanisława Żółkiewskiego, gromadzącego wojska przed swą ostatnią wyprawą na multańską stronę; po klęsce przebił się tu dowódca hetmańskiej artylerii, najemny Saksończyk Teofil Szomberg. Prowizorycznie ufortyfikował miasto i ocalił od wtargnięcia wroga. Latem 1621 doszło koło Mohylowa do starć wiernych Rzeczpospolitej oddziałów hetmana zaporoskiego Jakuba Brodawki z oddziałami tureckimi. Dało to czas wojskom polskim na przemarsz pod Chocim. W obliczu zagrożenia Mohylów otoczono wprawdzie w następnych latach wałami, ale nie stanowiły one wystarczającej zapory. W czasie wojen z Turcją miasto przechodziło z rąk do rąk, co doprowadziło do jego upadku. W październiku 1671 w okolicach Mohylowa gromił tatarskie czambuły Jan Sobieski. Po 1672 miasto było okupowane przez Turków. Podczas jesienno-zimowej kampanii 1674 poddał je bez walki Janowi III pułkownik kalnicki i podolski Ostap Hohol (pradziad rosyjskiego pisarza M. Gogola), za co został mianowany hetmanem kozackim. Ale już w 1675 spadł na Podole kolejny najazd turecko-tatarski, prowadzony przez sułtańskiego zięcia Ibrahima Szyszmana. Mohylów zdobyto i splądrowano. W lipcu 1683 Jan III zaaprobował kozacką wyprawę dywersyjną przeciwko Mołdawii. Zorganizował ją Stefan Kunicki, mianowany hetmanem prawobrzeżnego wojska zaporoskiego. Kozacy opanowali leżące nad Dniestrem miasta, m.in. słabo broniony Mohylów.
Miasto długo nie miało szczęścia. Wielokrotnie niszczone podczas walk, systematycznie padało ofiarą powracających epidemii zarazy, regularnych powodzi i nagłych pożarów. Ale, z racji granicznego położenia, ciągle wracali do niego kupcy-ryzykanci. Obok ludności greckiej i wołoskiej oraz przybyszów z Bałkanów, osiedliła się tu liczna kolonia ormiańska. W spokojniejszym XVIII stuleciu odbudowany ze zniszczeń Mohylów stał się ośrodkiem prowadzonego przez Ormian handlu winem, jedwabiem i safianem, juchtowymi butami, bakaliami i zamszem; w 1743 otrzymał prawo magdeburskie. Jako miasto prywatne był wolny od cła, co sprzyjało handlowi, zwłaszcza hurtowemu. W 1768 obrabowany przez hajdamaków, u schyłku I Rzeczpospolitej chroniony był przez stacjonujący tu 2. Pułk Przedniej Straży Buławy Wielkiej Koronnej.
Pod koniec wieku Mohylów był jednym z największych miast Podola (w 1776 liczył 1167 domów; „domy z drzewa, w kształcie azyatyckim, odróżniały miasto od innych miast podolskich”). W 1780 ówczesny dziedzic Stanisław Szczęsny Potocki, chorąży koronny, wystarał się u króla o przywilej na jarmark dwutygodniowy, zaczynający się w wigilię św. Anny.
Chlubą gminy ormiańskiej była wzniesiona nad brzegiem Dniestru trójnawowa bazylika Świętej Trójcy, przypuszczalnie dzieło J. de Witte (1772–1791). W latach 1810–1855 znajdowała się przy niej siedziba niewielkiego biskupstwa ormiańskiego. Niestety, po I wojnie światowej będący ozdobą miasta kościół Sowieci wysadzili w powietrze. Około 1937 w ten sam sposób potraktowali kościół rzymskokatolicki z XVIII w. (parafię erygował w 1775 biskup kamieniecki Wacław Hieronim Sierakowski). Zachowała się natomiast ufundowana przez społeczność grecką murowana cerkiew, wzniesiona ok. 1600 na planie trójkonchy, i cmentarz z licznymi polskimi nagrobkami.
Przed 1652 Mohylów przeszedł od Potockich, drogą kupna, w ręce hetmana Marcina Kalinowskiego. Jedyna córka Marcina Adama Kalinowskiego, Helena, ostatnia z Kalinowskich, od 1694 była zamężna za Jakubem Władysławem Morsztynem. „Ci drobne dzieci potracili” – jak beznamiętnie o tragedii rodziców napisał heraldyk, i w 1726 zapisali swe ogromne dobra (m.in. Humańszczyznę i Tulczyn) skoligaconym z nimi Potockim. Fortunę tę posiedli po śmierci Heleny. Głośno o nabyciu Mohylowa zrobiło się w 1759, gdy w Polsce schronili się uchodźcy tatarscy, wśród nich brat zdetronizowanego chana krymskiego i pretendent do władzy Hadży Gerej. Komplikowało to stosunki z chanatem i Portą. Spodziewano się garstki uchodźców, więc Jan Klemens Branicki wysłał pod Mohylów chorągiew husarską, której porucznikowi kazano zawrócić niechcianych gości. Dziewiętnastowieczny dziejopis zanotował relację żywą w miejscowej tradycji:
„Stał tedy porucznik ze swą chorągwią gotów bronić wstępu Hadżi Gerejowi, który jak spodziewano sam jeden lub w kilka ludzi przemykać się będzie. Aliści naraz powstają na wzgórzach kurze, wzbite tłumami jezdnych i pieszych – zbliżają się całe karawany tatarskie – błyszczą wzniesione oręże i sajdaki, wznoszą się pomieszane krzyki. Na czele orszaku postępuje trzystu zbrojnych żołnierzy tatarskich, dalej dwieście wielbłądów, wiozących kobiety, dzieci, cały seraj, skarby i rozliczne przybory – w środku wóz paradny, na którym siedziały żona i córka sułtana. On sam na dzielnym koniu jechał na czele całej kawalkady, za którą ciągnął się tłum służby, konno i pieszo, a wszystko to zbrojno, groźno, jakby na wyprawę, a nie w ucieczce. […] Sądny to był dzień w Mohylowie, gdy ujrzano spuszczające się ku miastu Tatarów orszaki. Mieszkańcy myśleli, że to napad. Zaczęto uciekać, zamykać się w domach. W kościołach i cerkwiach uderzono w dzwony. […] Hadżi Gerej wywiesił na znak pokoju białą chorągiew. Na odgłos przybycia do Mohylowa sołtana tatarskiego z całym dworem zjeżdżali się dla widzenia go z najdalszych stron i z Warszawy panowie, dygnitarze, szlachta i ludu co nie miara. To wszystko pan Franciszek Salezy Potocki podejmował własnym sumptem”.
Dopiero w 1760 poseł polski w Stambule Józef Podoski uzyskał przebaczenie dla Hadży Gereja, przy okazji uzgadniając m.in. kwestię wolnego dostępu poddanych tureckich na jarmark mohylowski. „Odprowadzali tedy Hadży Gereja z wielką paradą. Były uczty, strzały, wiwaty i ustalona dozgonna przyjaźń pomiędzy Potockim i Hadżi Gerejem”.
W 1793, po II rozbiorze, miasto znalazło się w granicach Imperium Rosyjskiego. Po śmierci Szczęsnego Potockiego (1805) Mohylów otrzymał jego najstarszy syn, marnotrawny Szczęsny Jerzy Potocki. Patologiczny hazardzista dobra mohylowskie przegrał w karty. Przechodziły z rąk do rąk, ostatecznie w 1811 nabył je rząd carski za ogromną kwotę pół miliona rubli. Pod nowym zarządem miasto rozkwitło. W 1817 miało 2000 domów i 12 tysięcy mieszkańców. „Wiele domów murowanych z kamienia, lecz po naywiększéy części z drzewa gładko stawianych i malowanych kolorami, z oknami i drzwiami zawsze odmiennej barwy. Wszystkie domy są piękne i pod gontami. Ulice szerokie i celnieysze brukowane”. Mohylów nie wrócił już nigdy w granice Polski.
