Podolskie miasto, założone nad Bohem, wzmiankowano już w XII w. W XIV w. region podporządkowali sobie książęta litewscy, prowadzący zacięta walki z Tatarami. Witold odebrał gród rodowi Koriatowiczów (dzierżyli go z woli kniazia Olgierda od 1331) i ustanowił swego starostę. Jednym ze starostów bracławskich był zwycięzca spod Orszy hetman Konstanty Ostrogski. Starościński zamek zdobywali i niszczyli Tatarzy, ale był sukcesywnie odbudowywany. W 1564 miasto lokowano na prawie magdeburskim, a w 1569, na mocy Unii Lubelskiej, włączono je do Korony. Od 1569 Bracław był stolicą województwa, miejscem obrad sejmików (do 1589) i siedzibą sądów. Starostował tu m.in. kniaź Roman Sanguszko (1537–71), hetman polny litewski, przedstawiciel jednego z najpotężniejszych rodów Rzeczypospolitej. Wychowany na dworze Zygmunta Augusta zwolennik unii lubelskiej nie szczędził majątku na utrzymanie zamków i zaciężnych oddziałów (na ich czele, w 1567 pokonał Moskali w bitwie pod Czaśnikami). Powierzchnia ukrainnego województwa wynosiła ok. 32 tys. km². W 1570 specjalna komisja dokonała rozgraniczenia z województwem kijowskim. Na obszarze niezbyt gęsto zaludnionym obszarze utworzono powiaty bracławski i winnicki, a w 1791 nowobohski. Na Bracławszczyźnie oraz stepowej i lewobrzeżnej części Kijowszczyzny głównym typem osiedla włościanskiego był chutor, czyli zagroda, która składała się z grupy obejść chłopskich, tzw. wielkiej rodziny, w której mieszkało wspólnie kilka pokoleń. Po unii, na Ukrainę Naddnieprzańską i Bracławszczyznę, a od końca XVI w. również na ziemie na lewym brzegu Dniepru, zaczęto ściągać kolonistów, którym obiecywano wieloletnie ulgi. Były gwarantowane przez praktykę słobód, czyli zwalniania nowo osiedlających się ze wszystkich podatków i powinności na okres od 10 do 30 lat. Ale swobody nie dawały poczucia bezpieczeństwa. Napady Tatarów i Kozaków doprowadziły do przeniesienia de facto stolicy województwa do Winnicy, a pozostawienie nazwy miało charakter czysto symboliczny.
W czasie powstania Bohdana Chmielnickiego Bracław spustoszono po raz kolejny. Przetrwały ledwie ruiny zamku odbudowanego po raz kolejny za Zygmunta Augusta. W tragicznych czasach przewinęły się przez te ziemie postaci nietuzinkowe, jak sławny dowódca kozacki, pułkownik bracławski (od 1651) Iwan Bohun (zm. 1664). Dwa razy, w 1653 i 1654, bronił Bracławia przed wojskami polskimi. Za drugim razem musiał ustąpić pola Stefanowi Czarnieckiemu (powstańcy ze znaczną stratą uchodząc spalili je [miasto], popsuli fosy i wały, zniszczyli most i zatopili działa). Zwolennik niezależności Ukrainy sprzeciwiał się i porozumieniu Kozaczyzny z Rosją zawartemu podczas tzw. rady perejasławskiej (1654), jak i układowi z Polską w Hadziaczu w 1658. Przewidywał ona, iż z województw kijowskiego, czernihowskiego, bracławskiego zostanie utworzone księstwo ruskie pod władzą hetmana zatwierdzanego przez polskiego monarchę. Księstwo otrzymałoby odrębności jak Litwa, z własną akademią, urzędami i trybunałem; prawosławie miało zostać zrównane w prawach z katolicyzmem, a jego hierarchowie dopuszczeni do senatu. Unia okazała się niestety spóźniona i nie zyskała poparcia, zwłaszcza wśród kozackiej czerni. Bohun pułkownikiem bracławskim został po śmierci Danyły Nieczaja, który jesienią1648 wyróżnił się m.in. w bitwie pod Piławcami, a od 1649 organizował brutalne pogromy szlachty i księży katolickich, co dało mu ogromną popularność wśród czerni i chłopów. W 1651 ruszył w kierunku Baru, naruszając linię demarkacyjną. W czasie tej wyprawy został pobity w miasteczku Krasne przez przeważające siły polskie pod wodzą M. Kalinowskiego i poległ. Bunt był de facto zerwaniem ugody w Zborowie (1649), zmuszającej Kozaków do uznania władzy króla i Rzeczpospolitej, i przywracającej szlachcie jej majątki. W 1665 podczas „rokoszu Lubomirskiego”, pod Bracławiem starli się kozaccy adwersarze. Niestety, wierny Rzeczpospolitej hetman Paweł Tetera (przeszedł na katolicyzm, nagrodzono go starostwami bracławskim, czehryńskim i niżyńskim oraz kilkunastoma miastami i wsiami) został pobity przez przywódcę kozackiego powstania W. Drozdenkę (1665), który został, z nadania Krymu, nowym hetmanem. Gdy po zakończeniu rokoszu wojska polskie wróciły na Ukrainę, w grudniu 1666 zostały pokonane na Podolu przez kozaków i wojska tatarskie.
W 1671 Jan Sobieski ruszył na Bracław i chociaż szedł częściowo bezdrożami i nocą, by uzyskać jak największe zaskoczenie, to udało mu się przebyć w ciągu 5 dni aż 200 km. Bod Bracławiem pokonał tatarskie czambuły. Jeden z murzów wypomniał mu to w liście: Panie hetmanie wielki koronny, przyjacielu mój! Nie takeśmy się sobie ofiarowali z młodszych lat, teraz, jakeście hetmanem zostali, toście spysznieli! Z wojskiem przyszliście pod Bracław i tysiąc ordy zabili. Na drugi dzień po przybyciu wodza w obozie polskim odbyła się narada, na której postanowiono ruszyć pod Kalnik nad Sobem, leżący 40 km na wschód od Bracławia. W 1674 Jan III Sobieski spędził pod Bracławiem całą zimę, ale wskutek niesubordynacji hetmana litewskiego Paca nie mógł rozwinąć działań militarnych na szerszą skalę. Na mocy traktatu buczackiego (1672) miasto trafiło pod panowanie Turcji, a w 1699 wróciło do Polski. Po II rozbiorze Bracław znalazł się w zaborze rosyjskim. Był niewielkim ośrodkiem handlowym i przemysłowym. Grigorij Potiomkin, rosyjski feldmarszałek i faworyt Katarzyny II, myślał o zbudowaniu na tych ziemiach własnego udzielnego księstwa. W 1790 nabył ogromne dobra na Kijowszczyźnie i Bracławszczyźnie, a swą nieślubną córkę, dla koligacji, wydał za arcyłotra F. K. Branickiego.