Prusy Książęce były naturalnym partnerem gospodarczym i politycznym dla Wielkiego Księstwa Litewskiego. Związki tych dwóch krajów zacieśniły się – w sposób nieformalny wprawdzie, ale bardzo istotny – poprzez skoligacenie brandenbursko-pruskich Hohenzollernów z jedną z najpotężniejszych familii magnackich na Litwie – Radziwiłłami.
Konkretnie chodziło o Radziwiłłów birżańskich, wyznawców i protektorów kalwinizmu. Wyznanie to nie cieszyło się bynajmniej sympatią w Prusach, gdzie panowała ortodoksja luterańska. Kiedy jednak w 1613 r. elektor brandenburski Jan Zygmunt, kierując się chęcią zagarnięcia kalwińskiego księstwa Kleve nad Renem, przyjął kalwinizm, stał się nieoczekiwanie bliski litewskim Radziwiłłom. Co ciekawe, obie familie znalazły się poniekąd w mniejszości wyznaniowej we własnych krajach, jako że na Litwie przeważali katolicy i prawosławni, w Brandenburgii i Prusach zaś luteranie. Czy był to dodatkowy czynnik zbliżający Hohenzollernów i Radziwiłłów? Być może. Nie zapominajmy zresztą, że Radziwiłłowie z nadania cesarskiego byli też książętami Rzeszy, więc mogli uchodzić za równorzędnych partnerów dla swych berlińskich koligatów.
Pierwszy i najważniejszy krok na drodze ku połączeniu rodzin uczynił podczaszy litewski Janusz Radziwiłł, syn hetmana wielkiego litewskiego Krzysztofa „Pioruna” i zarazem zatwardziały opozycjonista wobec Zygmunta III. Janusz był jednym z głównych działaczy rokoszu sandomierskiego, po którego klęsce długo nie chciał pogodzić się z królem i wolał spędzać czas za granicą niż w Rzeczypospolitej. Kiedy wreszcie ukorzył się przed królem, stał się jednym z głównych rzeczników interesów brandenburskich w Polsce. Miał zaś ku temu ważkie powody, gdyż w 1613 r. ożenił się z Elżbietą Zofią Hohenzollern, córką elektora Jana Jerzego. Ze związku tego przyszedł na świat w 1620 r. książę Bogusław Radziwiłł.
Brandenburskie małżeństwo podczaszego zbliżyło Radziwiłłów do Hohenzollernów. Bliskie kontakty z elektorem utrzymywał brat Janusza, Krzysztof II Radziwiłł, hetman wielki litewski. Przejął je po ojcu Janusz Radziwiłł (1612–1655), również hetman litewski. Obaj tytułowali elektorów kuzynami, a Janusz nawet zapraszał Jerzego Wilhelma, a później jego następcę Fryderyka Wilhelma na swoje kolejne zaślubiny, najpierw z Katarzyną Potocką, a później Marią Lupulanką.
Związki Radziwiłłów z Hohenzollernami nabrały silnych rumieńców w czasie wojen, toczonych przez Rzeczpospolitą od 1648 r. Janusz początkowo interweniował w Królewcu w sprawie zaciągów na wojnę, a gdy wskutek klęsk w walkach z Moskwą fortuna zaczęła go opuszczać, wystarał się w 1655 r. u elektora o schronienie w Prusach dla swej rodziny i ruchomego majątku.
Jeszcze silniej związał się z elektorem Bogusław Radziwiłł. Z chwilą, gdy w styczniu 1656 r. Fryderyk Wilhelm przeszedł na stronę Szwedów, obaj z Bogusławem znaleźli się w jednym obozie politycznym, wrogim Rzeczypospolitej i Janowi Kazimierzowi. Bogusław był przy wojskach szwedzkich w czasie pamiętnej bitwy pod Warszawą w lipcu 1656 r., a w październiku dostał się przejściowo do niewoli litewskiej, gdy przegrał bitwę pod Prostkami (gdzie dowodził wojskami pruskimi). Na szczęście dla niego Prusacy szybko odbili go i powrócił do łask elektora. Jego też wstawiennictwu zawdzięczał przebaczenie i łaskę królewską – co było jednym z elementów traktatów welawsko-bydgoskich w 1657 r. Dodajmy, że sam Bogusław optował wówczas za uwolnieniem Prus Książęcych od zwierzchności polskiej.
Fryderyk Wilhelm wynagrodził kuzynowi jego postawę i uzyskawszy suwerenność w Prusach, mianował tam Bogusława swoim namiestnikiem i naczelnym dowódcą wojska. Bogusław dobrze wykonywał powierzone mu obowiązki, dbając o interesy elektora bardziej niż o polskie (co widać było m.in. w jego asekuranckiej postawie jako dowódcy posiłków pruskich przeciw Szwedom czy w 1661 r. przeciw Rosjanom).
Bogusław zmarł stosunkowo młodo, w 1669 r. Zdążył wcześniej poślubić jedyną córkę swego kuzyna, hetmana Janusza i pozostawił z nią też jedyną córkę, Ludwikę Karolinę – dziedziczkę olbrzymiej fortuny radziwiłłowskiej na Litwie. Stała się ona obiektem zainteresowania elektora, który sprawował opiekę nad małoletnią Radziwiłłówną. Zadbał też o jej korzystny – oczywiście z własnego punktu widzenia – mariaż, żeniąc ją w 1681 r. ze swoim synem, Ludwikiem.
Kiedy zaś Ludwika Karolina owdowiała w młodym wieku, elektor podjął starania o wydanie jej za drugiego syna. Jako konkurent pojawił się nie byle kto, bo królewicz Jakub Sobieski. Jan III również myślał o przejęciu magnackiej fortuny Radziwiłłów, co wprowadziłoby królewicza do czołówki magnatów litewskich i ułatwiło późniejsze starania o koronę po ojcu. Nie chciała tego wszak ani litewska opozycja, ani nowy elektor Fryderyk III. Tenże w 1688 r. zręcznie grając perspektywą wydania Ludwiki Karoliny za Jakuba, uzyskał od króla bez trudu potwierdzenie traktatów welawsko-bydgoskich i zatwierdzenie swej władzy w Prusach. Było to wbrew polskiej racji stanu, ale król miał na oku interes dynastyczny. Niestety, zawiódł się okrutnie. Za cichą zgodą elektora – i jawnym oburzeniem post factum – oraz przy czynnym zaangażowaniu posła habsburskiego Ludwika Karolina została wydana pośpiesznie w Berlinie za księcia Karola Filipa neuburskiego. „Afront berliński” stał się symbolicznym wręcz ukoronowaniem fiaska polityki pruskiej tak Jana III, jak i całej Rzeczypospolitej – a zarazem przykładem kordialnych stosunków panujących między Hohenzollernami a Radziwiłłami.