Bitwa pod Beresteczkiem oraz zawarcie ugody w Białej Cerkwi 28 września 1651 r. nie doprowadziły do złamania siły militarnej powstania kozackiego ani pacyfikacji sytuacji na Ukrainie. Traktat, zakładający redukcję rejestru kozackiego do 20 000 ludzi oraz ograniczający obszar ich stacjonowania jedynie do województwa kijowskiego, tak naprawdę nigdy nie wszedł w życie. Pokonany Bohdan Chmielnicki, chcąc wzmocnić swoje siły przed kolejnym starciem, postanowił podporządkować sobie Mołdawię. Mogła on stanowić świetną bazę wypadową do działań oskrzydlających przeciwko armii koronnej, a posiadanie w niej władzy legitymizowałoby władzę zbuntowanego przeciwko Rzeczpospolitej hetmana wojska zaporoskiego. Mając wpływy poza terytorium państwa polsko-litewskiego Kozacy przestaliby być jego wewnętrznym problemem. Coraz większe umiędzynarodowienie problemu kozackiego oddalało Rzeczpospolitą Obojga Narodów od jego rozwiązania, jednak państwo polsko-litewskie nie mogło dopuścić do opanowania hospodarstwa przez Chmielnickiego. W ten sposób Mołdawia oraz silnie powiązane z nią Wołoszczyzna i Siedmiogród, wbrew swojej woli, zostały zmuszone do jednoznacznego opowiedzenia się po stronie jednego z przeciwników.
Kozacy nie mogli opanować tronu w Jassach poprzez prostą interwencję militarną, ponieważ to groziło wejściem w konflikt z Imperium Osmańskim, lennym zwierzchnikiem księstwa. Pierwszym krokiem w skomplikowanej grze dyplomatycznej, jaka podjął Bohdan Chmielnicki, było doprowadzenie już w 1650 r. do wspólnego kozacko-tatarskiego najazdu na Mołdawię. W jego wyniku zmuszono hospodara Bazylego Lupu do zawarcia sojuszu oraz wyrażenia zgody ślub syna hetmana zaporoskiego, Tymofieja, z młodszą córką hospodara, Rozaną. Bitwa pod Beresteczkiem wprawdzie odsunęła w czasie realizacje tych obietnic, ale wiosną 1652 r. w stronę Mołdawii została skierowana silna armia pod dowództwem Tymofieja Chmielnickiego. Przeciwko maszerującym Kozakom i wspierającym ich Tatarom wystąpiła armia koronna dowodzona przez hetmana polnego koronnego Marcina Kalinowskiego. Starcie obu wojsk zakończyło się druzgocącą klęska wojsk polskich w bitwie pod Batohem oraz rzezią wziętych do niewoli polskich oficerów. W takiej sytuacji Bazyli Lupu nie mógł już dłużej się opierać i 1 września 1652 r. odbył się ślub Rozany z młodym Chmielnickim. Później jednak Kozacy wycofali się z księstwa, nie chcąc swoją obecnością prowokować interwencji militarnej Imperium Osmańskiego.
Wzrost wpływów kozackich w Mołdawii spowodował jednak zaniepokojenie ościennych państw: zarówno Rzeczpospolitej Obojga Narodów, jak i Siedmiogrodu oraz współpracującej z nim Wołoszczyzny. Na akcję Chmielnickiego niechętnie patrzyła również Turcja, która była zwierzchnikiem lennym księstwa. W samym hospodarstwie niedługo później wybuchł bunt bojarów, na czele których stał logofet Jerzy Stefan, wspierany przez władców sąsiednich księstw: Jerzego II Rakoczego i Mateusza Basaraba. Bazyli Lupu musiał uciekać z Mołdawii w kwietniu 1653 r. O ile Rzeczpospolita nie chciała udzielić mu pomocy ze względu na powiązania z Chmielnickim, o tyle w stronę Jass pomaszerowały najbitniejsze pułki wojska zaporoskiego pod dowództwem Tymofieja Chmielnickiego. Doświadczone oddziały kozackie łatwo pokonały Mołdawian i Siedmiogrodzian pod Popricani oraz opanował cały kraj. Bazyli Lupu postanowił wykorzystać obecność Kozaków i wraz z zięciem ruszył na Wołoszczyznę, chcąc obalić tamtejszego księcia, Mateusza Basaraba. Armia kozacko-mołdawska, pomimo początkowych sukcesów, została jednak rozbita w bitwie pod Fintą, a obaj niefortunni dowódcy musieli ratować się ucieczką do Jass (Kozacy wraz z Tymofiejem Chmielnickim odmaszerowali zresztą wkrótce na Ukrainę).
W tym tez okresie rozpoczęły się rozmowy o sojuszu antykozackim pomiędzy Janem Kazimierzem a Jerzym II Rakoczym (będzie również reprezentował faktycznie hospodara wołoskiego i Jerzego Stefana). Dla Rzeczpospolitej Obojga Narodów zdobycie wpływów w księstwach naddunajskich, wobec planowanej generalnej wyprawy przeciwko Kozakom, było bardzo korzystne, a w dalszej perspektywie dawało nadzieję na pozyskanie pomocy tych państw w wypadku wojny z Imperium Osmańskim. Bitwa pod Fintą wykazała również skuteczność bojową wojsk siedmiogrodzko-wołoskich, a to najbardziej się liczyło w sytuacji nieustannych walk z powstaniem kozackim. Natomiast obawiano się postawy Turcji, która ewentualną obecność wojsk koronnych na terenie Mołdawii mogła potraktować jako casu belli. Liczono jednak, że zaangażowana w wojnę z Wenecją nie zdecyduje się na interwencję militarną nad Dunajem. Nowego sprzymierzeńca, jakim był książę siedmiogrodzki, traktowano z dużą nieufnością, pamiętając mu kontakty z Chmielnickim w latach 1648 – 1651 oraz obawiając się, że po wyparciu Kozaków z Mołdawii straci zainteresowanie sojuszem z Rzeczpospolitą. Pomimo tych obiekcji, dzięki zdecydowanej postawie samego Jana Kazimierza, doszło do zawarcia sojuszu z księstwami naddunajskim i wspólnych działań wojennych. Spowodowało to ostateczne odwrócenia przymierzy w tym rejonie w 1653 r.: Rakoczy porzucił kontakty z Chmielnickim na rzecz sojuszu z Rzeczpospolitą, a Bazyli Lupu, przez wiele lat wyświadczający jej różne przysługi, stał się sojusznikiem kozackim.
W lipcu 1653 r. Jerzy Stefan po raz kolejny opanował Mołdawię, korzystając ze wsparcia wojsk wołoskich oraz niechętnych Bazylemu Lupu bojarów. Stary hospodar przekroczył Dniestr i udał się na Ukrainę szukać pomocy w Czehryniu u Bohdana Chmielnickiego. W Suczawie została oblężona żona hospodara, Katarzyna (wraz z legendarnym w owym czasie skarbcem książęcym) i to jej na odsiecz ruszył na czele kolejnej wyprawy Tymofiej Chmielnicki w sierpniu tego samego roku. Na czele ok. 10 000 wojsk kozacko-tatarskich dotarł on do Suczawy, ponieważ hospodar mołdawski nie zdecydował się na przeciwstawienie mu się w otwartej bitwie. Działania Kozaków spowodowały interwencję w Mołdawii wojsk polskich pod dowództwem Jana Kondradziego (ok. 4 000 żołnierzy). Wódz kozacki, po przegranym starciu z połączonymi wojskamiom polsko-mołdawsko-siedmiogrodzkimi, zamkną się wraz z podległymi sobie oddziałami w warownym obozie pod miastem i teraz sam oczekiwał na pomoc ze strony ojca. Oblężenie, rozpoczęte 21 sierpnia trwało aż do 9 października 1653 r. W jego trakcie zmarł w wyniku odniesionej rany Tymofiej Chmielnicki, a siły kozackie wydatnie zmniejszyły się z powodu poniesionych strat w walkach oraz głodu. Ostatecznie Suczawa skapitulowała na łagodnych warunkach, a oddziały kozackie, po oddaniu zwycięzcom artylerii i skarbów starego hospodara, dostały prawo odmaszerowania na Ukrainę. Tak dobre potraktowanie pokonanych wynikało z groźby przybycia odsieczy tatarskiej oraz niechęci Mołdawian i Siedmiogrodzian do kontynuowania oblężenia.
Król Jan Kazimierz, nie chcąc dopuścić do trwałego opanowania hospodarstwa przez Kozaków, ruszył na czele zebranej całej armii koronnej w stronę Podola. Tam miało dojść do połączenia z siłami mołdawskimi i siedmiogrodzkimi, oczywiście po wcześniejszej kapitulacji oblężonych w Suczawie Kozaków, a następnie wspólnego ataku w głąb Ukrainy. Decyzję swoją władca podjął m.in. pod wpływem posła siedmiogrodzkiego, który nalegał na podjęcie takich działań zbrojnych, które uniemożliwią Bohdanowi Chmielnickiemu udzielenie pomocy oblężonemu w Suczawie synowi. Wyprawa z udziałem samego króla miała być podobna do tej z 1651 r. Otwarcie liczono, że w jej trakcie dojdzie do ostatecznego rozstrzygnięcia pięcioletnich działań wojennych. Było to tym ważniejsze, że nie wiedziano, jaką postawę wobec przedłużających się problemów Rzeczpospolitej przyjmie Szwecja i Rosja.
Wojska koronne wyruszyły z obozu pod Glinianami 22 sierpnia 1653 r. w liczbie około 28 000 żołnierzy i dopiero w połowie następnego miesiąca dotarły pod Kamieniec Podolski. Cały czas nie posiadano informacji o nieprzyjacielu i nie wiedziano, czy z Kozakami połączyli się Tatarzy. Dodatkowo, nie posiadano sprecyzowanego planu działania, starając się jedynie na bieżąco dostosowywać działania do zmieniającej się sytuacji. 30 września wyruszono spod Kamieńca na Ukrainę, chcąc rozbić armię Chmielnickiego jeszcze przed przybyciem Tatarów. Gdy jednak otrzymano wiadomości o połączeniu się obu wojsk, król zarządził odwrót. Armia zatrzymała się obozie warownym pod Żwańcem, chcąc stamtąd blokować poczynania hetmana kozackiego oraz ubezpieczać siły oblegające Suczawę. Wybrana pozycja miała jednak tą zaletę, że dzięki wybudowanemu wkrótce mostowi można było utrzymywać w miarę swobodny kontakt z Mołdawią oraz sprowadzać stamtąd żywność dla koni i ludzi.
Wojska koronne pod Żwańcem stacjonowały ponad dwa miesiące, a inicjatywę strategiczną oddano w ręce przeciwnika. W tym czasie głód, zimno, brak żołdu dla chorągwi łanowych oraz bezczynność odprowadziły od osłabienia morale żołnierzy oraz spadku liczebności armii. Dopiero pod koniec października w pobliże obozu przybyła orda, która jednak nie podejmował się ataków na fortyfikacje polowe (czego nie robiła niemal nigdy), a zadowoliła się jedynie odcięciem armii królewskiej od zaplecza i utrudnianiem jej zdobywania pożywienia. Pod Żwaniec przybyły również oddziały spod Suczawy oraz posiłki mołdawskie i siedmiogrodzkie, choć w liczbie swojej o wiele mniejsze, niż spodziewano się tego w obozie polskim. Sytuacja była na tyle ciężka, że z niemal z radością przyjęto tatarska gotowość do rokowań pokojowych. 15 grudnia 1653 r. zawarto ugodę z chanem tatarskim – przywracała ona warunki ugody zborowskiej, a sam chan występował w niej jako protektor Kozaków. Takie warunki, zwłaszcza w stosunku do ilości zaangażowanych sił oraz właściwie braku walk na dużą skalę, pozwalają ocenić wyprawę jako klęskę strony polskiej. Natomiast wyparcie Kozaków z Mołdawii doprowadziło do zmiany układu sił w całym rejonie naddunajskim oraz związało księstwa z Rzeczpospolitą.
Na takie traktowanie przez sojusznika, jakie miało miejsce w grudniu 1653 r., nie mógł oczywiście zgodzić się Bohdan Chmielnicki, którego chan nawet nie dopuścił do rozmów z polskimi komisarzami. Układ podpisany pod Żwańcem oraz sojusz księstw naddunajskich z Rzeczpospolitą stanowił przekreślenie całej polityki mołdawskiej hetmana kozackiego. W zaistniałej sytuacji postanowił on poszukać sobie innego sprzymierzeńca. Jego wybór padł na cara moskiewskiego. 18 stycznia 1654 r. podpisano umowę w Perejasławiu, która doprowadziła do podporządkowania Ukrainy Rosji oraz doprowadziła do wybuchu wojny Rzeczpospolitej z Rosją (1654 – 1667). W tym samym czasie Chmielnicki chciał jeszcze drogą dyplomatyczną skłonić Imperium Osmańskie do zmiany hospodara mołdawskiego i przywrócenia władzy Bazylego Lupu, ale jego starania zostały zablokowane przez działania Jerzego Stefana, który był wspierany w tym przez księcia siedmiogrodzkiego, hospodara wołoskiego oraz przebywającego w Stambule posła Rzeczpospolitej, Mikołaja Bieganowskiego.
Ingerencja państwa moskiewskiego w konflikt doprowadziła do zmiany postawy Tatarów. Nie chcąc zbytniego wzmocnienia Rosji, chan zdecydował się na zawarcie sojuszu z Rzeczpospolitą, o czym powiadomił króla hospodar mołdawski Jerzy Stefan już w lutym 1654 r. Informował on również Polaków o wydarzeniach na Ukrainie i w chanacie, donosił o ruchach wojsk przy granicy z swoim księstwem oraz zachęcał do przekupienia chana, aby tym szybciej zawarł przymierze z Rzeczpospolitą. Zanim jednak do zawarcia sojuszu doszło, polski monarcha skierował na Ukrainę wojska koronne pod dowództwem hetmana polnego Stanisława Rewery Potockiego. Oddziały koronne ruszyły w stronę Winnicy, gdzie doszło do połączenia z siłami Piotra Potockiego i wpierającymi je oddziałami mołdawskimi, liczącymi ok. 1200 ludzi. Liczono także na przybycie posiłków z Siedmiogrodu. Wyprawa okazała się jednak działaniem odwetowym i pacyfikacyjnym (głównie ze względu na małą liczbę żołnierzy będących do dyspozycji hetmana), niż mającym przynieść trwałe rezultaty. Początkowo liczono, że jeden z najznaczniejszych pułkowników kozackich, Iwan Bohun, niezadowolony z ugody perejasławskiej, przejdzie na stronę Rzeczpospolitej. Tymczasem nadzieje te okazały się płonne, a główny cel, jakim było rozbicie wojska kozackiego przed spodziewanym atakiem sił moskiewskich, nie został osiągnięty.
W tej sytuacji niezbędnym wydawało się doprowadzeni do finalizacji rozmów z chanem krymskim, które trwały od marca 1654 r. Ostatecznie, do zaprzysiężenia traktatu przez Jana Kazimierza doszło w lipcu tego samego roku. Co ciekawe, Rzeczpospolita prowadziła wtedy grę dyplomatyczną, chcąc z jednej strony osłonić księstwa naddunajskie przed interwencją ze strony Tatarów (choćby przed próba przywrócenia trony Bazylemu Lupu), a z drugiej, przy pomocy chana chciała zmusić je do większego zaangażowania w walkę z Kozakami. W lipcu też polski indygenat otrzymał Jerzy Rakoczy II i jego synowie oraz Jerzy Stefan. W tym czasie kolejną wyprawę na Ukrainę przygotowali hetmani: Stanisław Rewera Potocki i Stanisław Lanckoroński. W końcu października wojska koronne ruszyły w stronę Baru, aby 6 stycznia 1655 r. połączyć się z czambułami tatarskimi. Ustalono plan wspólnego marszu na Humań. Miasta bronił niezmordowany Bohun, który stawił wojskom Potockiego i Lanckorońskiego twardy opór. W takiej sytuacji armia koronna wraz z Tatarami ruszyła pod Ochmatów, gdzie doszło do nierozstrzygniętej bitwy z wojskami kozacko-moskiewskimi. Już po bitwie do wojsk polsko-tatarskich dołączyło 1200 Mołdawian. Dalsze działania przerwano jednak z powodu wyczerpania wojsk koronnych oraz postawy Tatarów, którzy odmówili dalszej walki i zażądali wyznaczenia im kwater na zimę.
Wydarzenia wiosny i lata 1655 r., zarówno klęski na wschodzie, jak i „Potop” szwedzki, które spowodowały gwałtowne osłabienie pozycji Rzeczpospolitej na arenie międzynarodowej, doprowadziły do zerwania sojuszu z trzema księstwami naddunajskimi. Co więcej, na mocy traktatu w Radnot z grudnia 1656 r. doszło do najazdu Jerzego II Rakoczego na Polskę, wspieranego przez oddziały mołdawskie i wołoskie, w roku następnym. Wbrew nadziejom księcia, zakończył się on jego sromotną klęską w wyniku zdecydowanych działań Jerzego Lubomirskiego i Stefana Czarnieckiego. Armia siedmiogrodzka skapitulowała przed Polakami, jednak w drodze do swojego księstwa została zaatakowana przez Tatarów i zupełnie rozbita. W 1658 r. Turcja pozbawiła władzy przychylnego Rzeczpospolitej Jerzego Stefana. Sojusz z lat 1653 – 1655 miał już więcej w historii się nie powtórzyć.