6 października 1620 roku wycofujące się spod Cecory wojsko koronne dotarło w pobliże zbawczej granicy, kiedy w obozie wybuchła panika. Szyk taborowy, utrzymywany z dużym trudem od ponad dwóch tygodni, pękł, a do obozu wdarli się Tatarzy Kantymira murzy. Niewykluczone, że w ostatnich chwilach życia siedemdziesięciotrzyletni hetman wielki koronny przypomniał sobie przygodę z dzieciństwa, kiedy bawił się beztrosko na łące w Turynce, aż znienacka gruchnęła wieść o najeździe tatarskim. Opiekunka najwyraźniej straciła głowę i rzuciła się do ucieczki w kierunku pobliskiego lasu, pozostawiając Stasia bez opieki. Na szczęście dla staropolskiej wojskowości ktoś inny wykazał się przytomnością umysłu i zabrał chłopca w bezpieczne miejsce. Przytoczona przez Leszka Podhorodeckiego anegdota pokazuje, że ordyńcy towarzyszyli hetmanowi bez mała od kołyski aż po grób.
W 1575 roku Rzeczpospolita przeżywała kolejny rok wewnętrznego zamętu po śmierci ostatniego Jagiellona – Zygmunta Augusta. Henryk, książę Anjou, wybrany w 1573 roku przez szlachtę w ramach pierwszej wolnej elekcji, zabawił w Polsce tylko kilka miesięcy, po czym potajemnie opuścił kraj na wieść o śmierci brata – króla Francji Karola IX. Kolejne półtora roku trwała walka stronnictw politycznych, w której stawką była władza w Rzeczypospolitej. Wewnętrzną i zewnętrzną słabość państwa wykorzystali Tatarzy, najeżdżając we wrześniu 1575 roku Wołyń i Podole. Co prawda książę Ostrogski do spółki z Mikołajem Mieleckim pobili oddziały kałgi sułtana Aadila Gereja na Wołyniu, po czym tatarski dostojnik wycofał się do Mołdawii i Multan, ale była to jedynie przygrywka do właściwego najazdu. Około 20 tysięcy ordyńców pod wodzą nureddina Gazi Gereja – choć niewykluczone, że dowództwo sprawował sam chan Dewlet Gerej – spadło na Podole oraz Ruś Czerwoną i rozłożyło kosz (obóz) pod Tarnopolem. Rychło dołączył do nich Aadil, po czym połączone siły tatarskie, nie napotykając większego oporu ze strony wojsk koronnych, złupiły Ruś aż po Rzeszów oraz Sokal. Dwudziestoośmioletni Żółkiewski u boku Jana Zamoyskiego miał wziąć udział w pościgu, który Mikołaj Sieniawski, dowodzący obroną pogranicza, wysłał za ordyńcami w kierunku Mołdawii, ale nie przyniósł on oczekiwanych rezultatów. Tatarski rozdział w karierze przyszłego hetmana koronnego zaczął się więc nie najlepiej.
Minęło czternaście lat, Żółkiewski został bohaterem wojen z Moskwą prowadzonych przez Stefana Batorego w latach 1579–1582, po czym walnie przyczynił się do zwycięstwa wojsk koronnych pod przywództwem hetmana koronnego Jana Zamoyskiego nad siłami arcyksięcia Maksymiliana Habsburga pod Byczyną 24 stycznia 1588 roku, które umocniło Zygmunta III na tronie. Za sprawą hetmańskiego patronatu 7 listopada tego roku król obdarzył Żółkiewskiego urzędem hetmana polnego. Pierwszym poważnym wyzwaniem dla nowego hetmana stał się kolejny najazd tatarski, prowadzony osobiście przez chana Gazi II Gereja, który na czele dwudziestopięciotysięcznej armii spadł na Ruś Czerwoną oraz Podole. Jan Zamoyski miał do swojej dyspozycji siły dwunastokrotnie mniejsze, stąd przyjęcie przezeń defensywnej pozycji w pobliżu Lwowa, wzmocnienie załóg Kamieńca Podolskiego oraz Trembowli i podjęcie prób osłaniania pozostałej części ziemi lwowskiej wydzielonymi oddziałami. Stanisław Żółkiewski stanął na czele jednego z nich i pobił czambuł pod Gliną koło Lwowa. Sukces ten nie miał poważniejszego znaczenia, a choć przyjęta przez Zamoyskiego taktyka pozwoliła – co prawda – na ograniczenie zasięgu działania wojowników krymskich, to nie uchroniła Rusi przed potężnymi zniszczeniami. Niewykluczone, że łupem podkomendnych Gazi Gereja padło nawet 30 tysięcy ludzi. W kolejnych latach podstawowym zadaniem hetmana polnego było obserwowanie granicy i prowadzenie wywiadu na kierunku krymskim, aby zapobiec następnym najazdom.
W 1593 roku wybuchła wojna sułtana Murada III z cesarzem Rudolfem II Habsburgiem. Na wezwanie sułtana Murada III chan Gazi II Gerej ruszył przez Koronę na Słowację, która znajdowała się podówczas we władaniu Habsburgów jako królów węgierskich. Przemarsz trzydziestotysięcznych oddziałów rozpoczął się w czerwcu 1594 roku. Hetman polny, dowodzący wojskiem kwarcianym, zlekceważył ostrzeżenia hospodara mołdawskiego Aarona, zajmując pozycje nie pod Samborem, ale na Czarnym Szlaku pod Chmielnikiem, co pozwoliło ordzie na wyminięcie Żółkiewskiego, a następnie zaatakowanie Pokucia. Zanim przybyły na Ruś Jan Zamoyski zdążył zebrać siły, łupem ordyńców padły Śniatyń, Obertyn oraz Czesybiesy. Ordyńcy stanęli następnie pod Haliczem, zajęli miasto i bezskutecznie oblegali zamek. Nim Zamoyski zdołał połączyć siły ze spieszącym od strony Chmielnika Żółkiewskim, który miał do pokonania ponad 300 kilometrów, Tatarzy przez Sambor ruszyli na Przełęcz Użocką. Hetman wielki wysłał w pościg część swoich sił, które 10 lipca połączyły się z wojskiem kwarcianym Żółkiewskiego. Na nieszczęście hetman polny dał się wywieść w pole Tatarom w pobliżu Schodnicy. Wziąwszy pozostałości niedawnego obozu Gazi Gereja za rzeczywiste miejsce postoju ordyńców, wstrzymał pościg i nakazał odpoczynek. Kiedy rankiem zorientował się w sytuacji, na nowo rozpoczął pościg, który okazał się bezskuteczny i zirytował jedynie żołnierzy, którzy na próżno okulawili konie. Na Zamoyskiego spadła lawina oskarżeń o opieszałość i zaniedbanie obowiązków, stąd obaj hetmani jesień oraz zimę aż do stycznia 1595 roku spędzili na pograniczu, oczekując powrotu chana, który jednak dostał się na Krym przez Mołdawię.
Okazja do rewanżu nadarzyła się kilka miesięcy później. Za zgodą Zygmunta III hetman wielki wkroczył do Mołdawii z zamiarem obalenia Stefana Rozwana oraz osadzenia na ta tronie Jeremiego Mohyły, do czego doszło po elekcji Mohyły 1 września oraz zajęciu Jassów trzy dni później. Wśród przeciwników nowego układu sił znaleźli się także Turcy, którzy zamierzali przejąć bezpośrednią kontrolę nad księstwem. Ahmed pasza, sandżakbej Tehini oraz Białogrodu został desygnowany na urząd bejlerbeja Mołdawii. Nowy zarządca był szwagrem Gazi Gereja, stąd orda krymska udzieliła mu pomocy. Zamoyski na czele około 7 tysięcy żołnierzy założył w październiku umocniony obóz pod położoną nad Prutem Cecorą, gdzie oczekiwał nadejścia przeciwnika. Ahmed pasza oraz Gazi Gerej wraz z posiłkami tatarskimi przybyli 18 października, ale dwudniowe walki pod obozem dowiodły, że nie są w stanie go zdobyć czy rozbić polskiej jazdy w starciu w polu, dlatego 21 października zawarli układ z Zamoyskim, który oddawał Mołdawię pod polski protektorat. Poczynania Zamoyskiego musiały wywrzeć wielkie wrażenie na Żółkiewskim, który ćwierć wieku później ponownie stanie pod Cecorą przeciw Turkom oraz Tatarom, tym razem z opłakanym skutkiem.
Przez następne dziesięć lat hetman nie miał okazji do ponownego spotkania Tatarów na placu boju. Trwająca wojna Turków z Habsburgami, konflikt wewnętrzny na Krymie oraz bunt Gazi Gereja przeciwko Porcie ograniczyły zagrożenie ze strony Krymu dla ziem południowo-wschodniej Korony. W latach 1601–1602 Żółkiewski walczył u boku Zamoyskiego z wojskami szwedzkimi w Inflantach. Do śmierci Zamoyskiego nie słychać już o istotniejszej aktywności tatarskiej na pograniczu, jednak pierwsze poważniejsze wyzwanie dla Żółkiewskiego jako samodzielnego dowódcy pogranicznych wojsk przyszło właśnie z tej strony. Chan miał najwyraźniej dosyć najazdów kozackich na swoje ziemie oraz stałego odwlekania przez króla zapłaty umówionych upominków. Pomiędzy majem a połową grudnia 1605 roku na województwa: kijowskie, bracławskie, ruskie oraz podolskie spadło co najmniej pięć najazdów, w tym sierpniowy prowadzony osobiście przez Gazi II Gereja, który dotknął Podole oraz ziemie halicką i lwowską. Działania te nie spotkały się ze skuteczną kontrakcją strony polskiej, w przeciwieństwie do styczniowego ataku Buhar sułtana oraz Kantymira murzy, którzy zaatakowali województwo kijowskie. Tym razem Żółkiewski zareagował szybko i sprawnie, czego wynikiem było rozbicie wojsk Kantymira nad Udyczem. Hetman trafnie rozpoznał drogę powrotną ordyńców, założył świetnie zamaskowaną zasadzkę, której Tatarzy nie rozpoznali w porę. Kiedy doszło do starcia, wojska koronne związały czołowo siły tatarskie, po czym Żółkiewski rzucił do walki odwód, który doprowadził do rozbicia uraz ucieczki przeciwnika. Ordyńcy porzucili także łupy oraz jasyr. Starcie nad Udyczem to prawdopodobnie jeden z największych sukcesów hetmana w walkach z Tatarami.
Rzeczypospolita pogrążała się w wewnętrznym chaosie spowodowanym antykrólewskim rokoszem kierowanym przez Mikołaja Zebrzydowskiego oraz Janusza Radziwiłła. W maju 1606 roku kolejny najazd spadł na okolice Białej Cerkwi i Korsunia, gdzie rozbiły go połączone siły książąt Januszów: Zbaraskiego i Ostrogskiego. Na szczęście w 1607 roku doszło do porozumienia na linii Warszawa–Bachczysaraj i prawdopodobnie obie strony uznały, że osłabione smutą Państwo Moskiewskie jest dla nich wygodniejszym przeciwnikiem, choć nowy chan Selamet Gerej daleki był od przyjaźni wobec Rzeczypospolitej. W latach 1607–1612 doszło jedynie do sześciu najazdów o niewielkich zasięgu i skali zniszczeń, którym Żółkiewski, dysponujący niedużymi siłami kwarcianymi, nie potrafił zapobiec.
Sytuacja zmieniła się zdecydowanie na gorsze w 1612 roku wraz z serią co najmniej pięciu najazdów tatarskich. Cztery kolejne lata przyniosły jedynie niewielką ulgę, bowiem na ziemie koronne spadały kolejne duże najazdy, w tym wielka wyprawa z września 1615 roku. Narastał konflikt z Portą Ottomańską, zirytowaną ciągłymi najazdami Kozaków zaporoskich na wybrzeża Morza Czarnego. Rzeczpospolita w coraz mniejszym stopniu była zdolna do kontrolowania rozrastającej się błyskawicznie kozackiej organizacji wojskowej, której działania bezustannie prowokowały Stambuł. Chanat Krymski należał do najważniejszych narzędzi, które sułtan mógł wykorzystać przeciwko Rzeczypospolitej. W 1611 roku władzę w Mołdawii utracił Konstanty Mohyła, którego na tronie zastąpił proturecki Stefan Tomża, wspierany przez Kantymira i Tatarów białogrodzkich. W następnym roku, z błogosławieństwem króla i hetmana, Stefan Potocki podjął próbę przywrócenia Mohyły na tron, ale poniósł porażkę pod Sasowym Rogiem i dostał się do niewoli tureckiej. Podobnie zakończyła się następna próba, podjęta przez Michała Wiśniowieckiego oraz Samuela Koreckiego w 1615 roku. Początkowo obaj dowódcy odnieśli poważne sukcesy, ale Wiśniowiecki zmarł otruty, zaś interwencja turecka doprowadziła do porażki Koreckiego pod Drǎgǎşani 2 sierpnia 1616 roku. Wrogość pomiędzy Rzeczpospolitą a Mołdawią w znacznym stopniu utrudniała prowadzenie działań wywiadowczych oraz obronę granicy przed ruchliwym i zwrotnym przeciwnikiem w postaci ordy.
Co gorsza, armia koronna poniosła poważne straty w czasie działań w Państwie Moskiewskim oraz Mołdawii, a faktyczne bankructwo skarbu doprowadziło na domiar złego do serii konfederacji wojskowych w Koronie oraz Wielkim Księstwie Litewskim w latach 1612–1614, które zaowocowały rozluźnieniem dyscypliny, upadkiem autorytetu dowódców oraz plagą kup swawolnych nękających ludność cywilną. Społeczeństwo szlacheckie zareagowało próbą obniżenia żołdu oraz zaostrzenia prawa wojskowego, co z kolei odstraszyło od służby wielu potencjalnych rotmistrzów oraz towarzyszy. Wydaje się także, że hetman polny zaczynał coraz bardziej odczuwać ciężar związany z wiekiem oraz wieloletnią służbą wojskową. Należy także pamiętać, że proces budowy rodzinnej fortuny nieuchronnie wiązał się z konfliktami na tle majątkowym z innymi potentatami Rusi Czerwonej, Wołynia oraz Ukrainy i sporami dotyczącymi obsadzania urzędów oraz szeroko pojętej polityki zagranicznej. Właściwa hetmanowi skłonność do moralizowania nie ułatwiała sytuacji, tymczasem nie wolno zapominać, że sprawność systemu obronnego Rzeczypospolitej zależała w przeważającej mierze od współpracy władz wojskowych z lokalnymi potentatami.
Lata 1617–1618 przyniosły ze sobą ponowne nasilenie najazdów, z którymi hetman nie był w sobie stanie poradzić. Zmiany w tym zakresie nie przyniosła również nominacja Stanisława Koniecpolskiego na hetmaństwo polne niedługo po tym, jak Żółkiewski 6 lutego 1618 roku awansował do godności hetmana wielkiego, a miesiąc później otrzymał także pieczęć wielką koronną. W tym samym roku Kozacy przeprowadzili co najmniej trzy morskie ataki na posiadłości tureckie na wybrzeżu Morza Czarnego. Odwet turecki był zatem nieunikniony. Równocześnie trwała wyprawa królewicza Władysława Wazy do Moskwy po koronę carską, której koszty utrudniały, czy wręcz uniemożliwiały zaciąg wystarczającej liczby żołnierzy do obrony granicy. Najazdy zaczęły się już w marcu i kwietniu, przy czym w maju ziemie ruską oraz halicką złupiła orda białogrodzka pod wodzą Kantymira murzy. Żółkiewski odniósł pewne sukcesy, rozbijając kilka czambułów, ale nie był w stanie zapobiec najazdom. Hetman mógł zapisać na swoim koncie nieco większy sukces w czerwcu, kiedy dzięki obecności wojsk kwarcianych pod Rohatynem ograniczył możliwości działania kolejnej grupy ordyńców, liczącej ponoć 25 tysięcy ludzi. W lipcu na ziemię halicką spadł kolejny najazd. Tym razem w sukurs hetmanowi przyszła sama przyroda w postaci licznych powodzi, które utrudniały Tatarom szybkie poruszanie się po Rusi Czerwonej, ale straty i tak były bolesne.
Najgorsze miało dopiero nadejść. We wrześniu, w obliczu groźby najazdu ze strony kałgi sułtana Dewleta Gereja oraz Kantymira murzy, hetman skoncentrował wojsko kwarciane oraz posiłki magnackie w sile około 14 tysięcy żołnierzy pod Oryninem. Na nieszczęście w obozie wybuchł konflikt pomiędzy Żółkiewskim a częścią możnowładców, którzy – jak Tomasz Zamoyski – założyli swoje własne obozy. Zawiodło rozpoznanie i wojsko tatarskie – liczące około 10 tysięcy ludzi – zaskoczyło przeciwnika, który stracił sporo czeladzi zajętej zdobywaniem żywności i paszy dla koni. 28 września Tatarzy zaatakowali obozy magnackie, przy czym w przypadku Zamoyskiego omal nie zdobyli jego taboru, który w ostatniej chwili uratowała odsiecz wojsk Krzysztofa Zbaraskiego. Wedle współczesnych relacji hetman odmówił przysłania wsparcia, co pokazuje skalę napięcia pomiędzy Zamoyskim a Żółkiewskim. Takie zachowanie musi budzić zdziwienie, ponieważ hetman wielki patronował synowi swego dawnego dobroczyńcy w pierwszych latach jego kariery. Kiedy strona polska oczekiwała wznowienia działań wojennych następnego dnia, Tatarzy nocą wyminęli fortyfikacje koronne i ruszyli w głąb kraju. Nie napotkali żadnego oporu, ponieważ Żółkiewski – pozbawiony sprawnego wywiadu – opuścił obóz dopiero 1 października. Łupem ordyńców padły Podole, Wołyń Ruś Czerwona oraz województwa bracławskie i kijowskie, co wywołało wściekłość magnatów, którzy na próżno pozostawali wraz ze swoimi oddziałami w obozie hetmańskim, zamiast bronić swoich posiadłości.
Nic zatem dziwnego, że na Żółkiewskiego spadła ostra krytyka, którą musiał odpierać na sejmie 1619 roku. W toku obrad podjęto dyskusję nad reformą wojska kwarcianego oraz obroną granic, której wynikiem był zaciąg przez ziemie i województwa chorągwi powiatowych. Dzięki zaciągom Lisowczyków oraz Zaporożców wojska hetmańskie, zgromadzone w dobrze przygotowanym obozie warownym koło Mikołajowa nad Dniestrem, gdzie gromadzono nawet broń oraz założono prochownię, liczyły niemal 50 tysięcy żołnierzy, w tym ponad 6 tysięcy ludzi w szeregach wojsk prywatnych. Prawdopodobnie dzięki temu na Rusi oraz Ukrainie rok ten przebiegł względnie spokojnie.
W czasie wyprawy cecorskiej ordyńcy stali się hetmańską nemezis. Wojsko tureckie, zgromadzone przez Iskandera paszę, wzmocniły posiłki krymskie dowodzone przez kałgę sułtana Dewleta Gereja oraz Nogajców Kantymira murzy. W czasie starcia 19 września ordyńcy walnie przyczynili się do porażki strony polskiej, zdobywając prawy tabor oraz wychodząc na tyły przeciwnika i wywołując panikę w jego szeregach. Wykorzystali tumult, do którego doszło w obozie hetmańskim w nocy z 20 na 21 września, i wspólnie z mołdawskimi chłopami wyłapywali uciekinierów, którzy próbowali przeprawić się na prawy brzeg Prutu, choć nie zdołali powstrzymać odwrotu oddziałów Stefana Chmieleckiego, Jana Odrzywolskiego oraz hospodara Gaspara Grazzianiego. W czasie rozpoczętego 29 września marszu taboru ku granicy ordyńcy bezustannie niepokoili podkomendnych hetmana, wyczerpując ich fizycznie oraz psychicznie, a także wzięli udział w nieudanym szturmie, do którego doszło 4 października. Wydaje się, co prawda, że w końcowej fazie marszu w pobliżu taboru znajdowali się wyłącznie ludzie Kantymira, ale to właśnie oni wdarli się między wozy, kiedy w polskim obozie wybuchł tumult, przynosząc śmierć hetmanowi i wielu jego podkomendnym.
Hetman Żółkiewski walczył z Tatarami przez większą część swojego życia. Powodowani głodem, żądzą łupu czy polityką ordyńcy byli jego najwytrwalszymi i najtrudniejszymi przeciwnikami. Nieliczne sukcesy, jak starcie nad Udyczem w 1606 roku, przeplatały się z bolesnymi klęskami. Można przypuszczać, że gorzkie doświadczenia podyktowały słynne zdanie wypowiedziane przez zwycięzcę spod Kłuszyna na sejmie 1619 roku: „Tatarzyna goniąc, jakby też motyla po powietrzu gonił”.