Intensyfikacja działań dyplomacji papieskiej w Europie środkowo-wschodniej, która miała miejsce od połowy XVI wieku, była odpowiedzią Stolicy Apostolskiej na postępujące rozprzestrzenianie się na tym terytorium idei reformacyjnych. Nie bez powodu kardynał Stanisław Hozjusz opisywał Polskę w kategoriach „azylu dla heretyków”. W okresie soboru trydenckiego (1545-1563) w Rzymie gwałtownie wzrosło zainteresowanie sytuacją religijną i polityczną w tej części Europy. Swoje apogeum osiągnęło ono za pontyfikatu Grzegorza XIII (1572-1585), którego główne cele obejmowały nie tylko wojnę z Imperium osmańskim, ale także sukcesy kontrreformacji na rozległych terytoriach Rzeczypospolitej. Państwo polsko-litewskie zajmowało wówczas szczególne miejsce w politycznej wizji Stolicy Apostolskiej, przede wszystkim ze względu na swoje położenie i rolę w nadziejach na ewangelizację Europy północno-wschodniej, ze szczególnym uwzględnieniem obszaru bałtyckiego: Moskwy i Szwecji.
Aby uzyskać kontrolę nad dynamicznymi postępami reformacji na tak strategicznym obszarze, papież postanowił ustanowić stałą nuncjaturę apostolską na jagiellońskim dworze. Nowo mianowany nuncjusz, biskup Werony Luigi Lippomano, po przybyciu w 1555 roku na miejsce swojej misji stwierdził, że sytuacja religijna w Polsce „nie mogła być gorsza niż jest”. Rzeczywiście, idee reformacyjne odniosły tu znaczący sukces. Polska stała się schronieniem dla protestantów z całej Europy. Oprócz nich, przez wieki jej ziemie zamieszkiwali liczni prawosławni, Żydzi i Tatarzy.
Ta złożona sytuacja wyznaniowa odzwierciedlała sytuację polityczną. Tak zwana demokracja szlachecka opierała się na ideach równości i tolerancji w obrębie społeczeństwa szlacheckiego. Wolna elekcja monarchy była jednym ze szczególnie charakterystycznych elementów polsko-litewskiego systemu politycznego. Praktyka ta miała swoje korzenie w wygaśnięciu dynastii Piastów i w wyniesieniu na tron Władysława Jagiełły, jako męża królowej Jadwigi. Legitymizacja nowej litewskiej dynastii narzuciła mechanizm sukcesji oparty na woli możnych królestwa, a nie na prawie dziedziczenia. Praktyka ta uległa dalszej stabilizacji i systematyzacji prawnej w wyniku śmierci ostatniego Jagiellona, Zygmunta Augusta (1572), oraz elekcji Henryka Walezego w 1573 roku.
Niezwykle zainteresowaną wyborem nowego polsko-litewskiego monarchy każdorazowo okazywała się być Stolica Apostolska. Po otrzymaniu wiadomości o rozpoczęciu bezkrólewia w Rzeczypospolitej, w Rzymie natychmiast weryfikowano, w jaki sposób wakans tronu wpłynąć mógł zarówno na polityczne, jak i religijne interesy papiestwa w Europie środkowo-wschodniej. Odbywały się w tej sprawie specjalne konsystorze. Papieże prowadzili także indywidualne konsultacje z kardynałami i kurialnymi ekspertami celem ustalenia taktyki wobec zbliżającej się elekcji. Główne interesy polityczne Stolicy Apostolskiej należało utożsamić z nadziejami, że nowy władca będzie skłonny do udziału w ofensywie chrześcijańskiej Europy przeciwko imperium osmańskiemu, pomyślanej i zorganizowanej pod papieskim przewodnictwem. Poza tym, na terytorium szczególnie złożonym z punktu widzenia religijno-wyznaniowego, główną rolę odgrywały czynniki religijne. Brak suwerennej władzy centralnej, która w normalnych warunkach gwarantowała katolickość państwa, oznaczał zwiększone ryzyko dla pozycji polsko-litewskiego Kościoła katolickiego.
Dla Stolicy Apostolskiej najważniejszymi cechami potencjalnego kandydata na tron polsko-litewski były jego katolickość (lub możliwości konwersji), stanowisko w sprawach kościelnych, poziom tolerancji religijnej, niezależność polityczna, doświadczenie wojskowe i gotowość do wsparcia Ligi Świętej, sojuszu wymierzonego przeciwko Osmanom. Niemniej wyznanie przyszłego monarchy stanowić musiało dla Rzymu bezwzględny priorytet.
Podczas sejmów lat 1588 i 1589 papiestwo próbowało wpłynąć na ówczesnego prymasa Stanisława Karnkowskiego, celem ustanowienia konstytucji zobowiązującej szlachtę do wyboru katolickiego monarchy podczas przyszłych elekcji. Przy tej okazji ówczesny kardynał Sekretarz Stanu Alessandro Peretti de Montalto zagroził sygnatariuszom konfederacji warszawskiej ekskomuniką i utratą przywilejów kościelnych. Wysiłki papieskiej dyplomacji nie odniosły jednak skutku. Dopiero w akcie abdykacji Jana Kazimierza (1668) zamieszczono obietnicę, że nowy monarcha będzie katolikiem. Taka królewska deklaracja nie mogła być jednak w Rzeczypospolitej szlacheckiej w żaden sposób wiążąca. W związku z tym, podczas sejmu elekcyjnego 1669 roku, ówczesny nuncjusz Galeazzo Marescotti zaproponował projekt nowej konstytucji, według której każdy nowy król i królowa mieli być katolikami, co zostało zaakceptowane przez szlachtę i w konsekwencji stało się prawem. Od tamtej pory problem wyznania nowego władcy nie martwił już Stolicy Apostolskiej. Papieska pewność co do wyboru katolickiego monarchy wynikała już wówczas zarówno z tradycji, jak i obowiązującej legislacji. W XVII wieku postępująca rekatolicyzacja polskiej szlachty i konwersja prawosławnych elit na katolicyzm przyczyniły się zresztą do powstania nowej mentalności szlachcica-katolika.
Pomimo wyraźnych katolickich sympatii większości szlacheckiej, Stolica Apostolska stale obawiała się kandydatur niekatolickich, które wielokrotnie pojawiały się w obliczu rywalizacji o polsko-litewski tron. Z drugiej strony elekcje w Rzeczypospolitej były czasem postrzegane jako potencjalna szansa na ewentualne nawrócenie nowego władcy oraz ekspansję Kościoła katolickiego na niedostępne dotąd terytoria.
Głównie ze względu na rzymskie aspiracje w obliczu wojującej kontrreformacji, ale także celem utworzenia wspólnego frontu przeciwko imperium osmańskiemu, Stolica Apostolska przychylnym okiem spoglądała na wszelkie projekty unifikacyjne pomiędzy Rzeczpospolitą a Księstwem Moskiewskim. Wynikało to jednak w dużej mierze z nieznajomości realiów politycznych i kulturowych Europy środkowo-wschodniej w Rzymie. Carowie szybko nauczyli się wykorzystywać papieskie nadzieje do realizacji własnych interesów politycznych, jednak bez rzeczywistych intencji ustanowienia unii religijnej z Kościołem rzymskim. Tendencja ta nabrała szczególnego znaczenia podczas polsko-litewskich bezkrólewi drugiej połowy XVI w. Stolica Apostolska uważnie śledziła losy kandydatur moskiewskich, nie popierając ich jednak otwarcie i wykazując dużą dozę nieufności.
Po śmierci Zygmunta Augusta (1572), aspiracje moskiewskie do tronu w Rzeczypospolitej nie były traktowane na poważnie, zwłaszcza że Iwan IV Groźny nigdy oficjalnie nie zgłosił swojej kandydatury. W drugim bezkrólewiu (1574-1575), po ucieczce Henryka Walezego, idea kandydatury moskiewskiej uzyskała natomiast znaczne poparcie szlacheckie, zwłaszcza wśród mieszkańców Wielkiego Księstwa Litewskiego, dzięki swej bliskości językowej i kulturowej. Większość z nich posługiwała się w tej epoce językiem ruskim (był to język oficjalny, używany w kancelarii litewskiej przynajmniej do poł. XVII w.), który, będąc językiem wschodniosłowiańskim, był bliski rosyjskiemu. Rosyjski był bez wątpienia dla "Litwinów" zrozumiały. Krótkie panowanie mówiącego po francusku i wyobcowanego Henryka Walezego uświadomiło szlachcie, jak wiele problemów może powodować brak porozumienia. Z podobnego powodu w tym samym czasie bardzo wzrosło poparcie dla Anny Jagiellonki - pomimo tego, że była kobietą. Kandydatura moskiewska wzbudziła wówczas zainteresowanie również ze strony Stolicy Apostolskiej, pod warunkiem konwersji cara na katolicyzm i uznania prymatu papieskiego przez hierarchię prawosławną. Co ciekawe, w trzecim bezkrólewiu (1587) kandydaturę „Moskala” wsparł sam prymas Karnkowski, propagując plany polityki wschodniej i ekspansji katolicyzmu w tym kierunku.
W ciągu XVII wieku w Rzymie pojawiało się znacznie więcej obaw niż nadziei związanych z aspiracjami moskiewskimi do polsko-litewskiego tronu. Mimo to, również w 1668 roku Stolica Apostolska wzięła pod uwagę możliwość wyboru kandydata moskiewskiego (rozważano cara Aleksego Michajłowicza, a później jednego z jego synów – Fiodora lub Aleksego). Ówczesny dyplomata papieski w Rzeczypospolitej Galeazzo Marescotti był jednak nieufny wobec tego typu projektów. W Rzymie z jednej strony podzielano wątpliwości nuncjusza co do szczerości intencji konwersji Aleksego, z drugiej jednak strony wizja unii prezentowała się niezwykle zachęcająco. Według opinii Marescottiego, gdyby carewicz naprawdę wykazywał gotowość do nawrócenia, zrobiłby to z odpowiednim wyprzedzeniem, wyrażając w ten sposób szacunek wobec aktu elekcji. Kwestią kluczową była dla nuncjusza szczerość intencji „Moskala”. W tym celu powinien był on już wcześniej współpracować ze Stolicą Apostolską, uzyskując błogosławieństwo Klemensa IX i działając zgodnie z papieskimi radami. Taka konwersja, która w rezultacie stanowiłaby unię Kościołów prawosławnego i rzymskiego, wymagałaby jednak lat, a nie miesięcy brakujących w owym czasie do elekcji. Z tego powodu Marescotti nalegał, aby jeszcze przed sejmem elekcyjnym biskupi zażądali oficjalnego wykluczenia kandydatury moskiewskiej z rywalizacji o tron.
Niemniej kandydatura moskiewska była zawsze traktowana z powagą zarówno przez Stolicę Apostolską, jak i jej dyplomatów. Choć z niepokojem i nieufnością podchodzono do elekcji cara lub carewicza na polsko-litewski tron, papiestwo nie mogło odmówić sobie marzeń o nawróceniu Moskwy na katolicyzm i wspólnej ofensywie przeciwko Tatarom i Turkom.
Podobnie jak w przypadku aspiracji moskiewskich, Stolica Apostolska pragnęła wykorzystać rywalizację o tron polsko-litewski celem nawrócenia Królestwa Szwecji. W latach osiemdziesiątych XVI wieku intensywnie pracował nad tym jezuita Antonio Possevino. W Rzymie wyobrażano sobie, że monarchia skandynawska połączona unią personalną z Rzeczpospolitą w bałtyckie imperium będzie mogła stanowić solidną podstawę polityczną i wyznaniową przeciwko protestanckiej Danii i Anglii.
Kandydatura szwedzka została zauważona przez Stolicę Apostolską już podczas pierwszego bezkrólewia (1572-1573), kiedy wysłannicy Jana III Wazy, Paulo Ferrato i Pontus de la Gardie udali się do Rzymu celem nawiązania dobrych stosunków dworu szwedzkiego z papiestwem. Donoszono wówczas, że polsko-litewska szlachta chętnie powitałaby królewicza Zygmunta Wazę (wówczas zaledwie sześcioletniego) na tronie krakowskim, jako potomka, w linii żeńskiej, rodzimej dynastii Jagiellonów. Mimo to, przez cały okres bezkrólewia po śmierci Zygmunta Augusta szwedzka kandydatura do tronu polsko-litewskiego nie uzyskała poparcia Stolicy Apostolskiej.
Aspiracje Wazów odrodziły się po ucieczce Henryka Walezego w 1574 roku. Jan III Waza zorganizował wówczas kolejną akcję dyplomatyczną, mającą na celu pozyskanie poparcia Kościoła katolickiego. Działaniom tym towarzyszyło wsparcie katolickiej królowej Szwecji, Katarzyny Jagiellonki. I tym razem jednak rezultaty przedsięwzięcia nie spełniły oczekiwań strony szwedzkiej ; z jednej strony papieska dyplomacja przychylnie przyjmowała zabiegi pary królewskiej, z drugiej zaś Grzegorz XIII unikał udzielenia kandydaturze wazowskiej realnego poparcia w Rzeczypospolitej. W Rzymie nie wierzono w szczerość intencji Jana III Wazy dotyczących jego nawrócenia na katolicyzm.
Podczas trzeciego bezkrólewia w 1587 roku, pomimo nieustającej papieskiej nadziei na nawrócenie Skandynawii, po raz kolejny została ona skazana na niepowodzenie, jako budząca zbyt dużą nieufność Stolicy Apostolskiej. Pomimo udowodnionego katolicyzmu kandydującego księcia Zygmunta Wazy, obawiano się nadmiernej tolerancji religijnej władcy wychowanego w kraju protestanckim. Niepokojono się ponadto zbyt dużym wpływem Jana III Wazy na syna. Z powyższych powodów Stolica Apostolska zdecydowała tradycyjnie wesprzeć w Rzeczypospolitej kandydatury habsburskie. Niemniej po koronacji Zygmunta Wazy, 27 grudnia 1587 roku, pomimo toczącego się konfliktu o koronę z arcyksięciem Maksymilianem Habsburgiem, papiestwo okazało swą akceptację dla nowego monarchy.
W XVII wieku szwedzkie aspiracje do tronu polsko-litewskiego ustały, a razem z nimi papieskie zainteresowanie. Wraz z utratą korony szwedzkiej przez Zygmunta III w 1599 roku nie było już nadziei na katolicyzację Skandynawii. Dopiero w 1632 roku informacje o rzekomych szwedzkich aspiracjach w Rzeczypospolitej przekazał do Rzymu ówczesny nuncjusz na dworze cesarskim Ciriaco Rocci; papiestwo obawiało się wówczas wypłynięcia kandydatury Gustawa II Adolfa, który święcił w tym czasie triumfy w wojnie trzydziestoletniej, choć prawdopodobieństwo jego sukcesu w elekcji było naprawdę niewielkie.
Przez całe XVI i XVII stulecie Stolica Apostolska była zdecydowanie przeciwna wszelkim protestanckim kandydaturom do tronu polsko-litewskiego, nawet jeśli towarzyszyły im atrakcyjne obietnice konwersji na katolicyzm. Korzyści z tego typu gry politycznej wydawały się w Rzymie mniejsze niż z bardziej, w mniemaniu papiestwa, prawdopodobnej unii na Wschodzie. Aktywność papieskich dyplomatów koncentrowała się zwłaszcza na przeciwstawianiu się kandydaturze pruskiej.
W 1648 roku, podczas bezkrólewia po śmierci Władysława IV, Fryderyk Wilhelm, elektor brandenburski, pojawił się po raz pierwszy jako protektor polsko-litewskich protestantów, ale jego aspiracje do tronu nie były poważnie brane pod uwagę ani wśród szlachty, ani w Rzymie.
Również po abdykacji Jana Kazimierza, w 1669 roku, ówczesny nuncjusz w Rzeczypospolitej, Marescotti, poprosił o instrukcje dotyczące ewentualnych brandenburskich aspiracji do tronu krakowskiego, opartych na obietnicy nawrócenia jednego z synów elektora. W odpowiedzi kardynał Sekretarz Stanu Giacomo Rospigliosi nakazał nuncjuszowi zdecydowanie przeciwstawić się wszelkim pruskim kandydaturom. W przypadku nieuchronności wyboru jednego z Hohenzollernów, Marescotti powinien był działać w celu uzyskania od nowo wybranego monarchy obietnicy nie nadawania żadnych urzędów państwowych i beneficjów niekatolikom. Nuncjusz powinien był także zwrócić uwagę na ewentualne duńskie aspiracje do tronu polsko-litewskiego. Co więcej, w 1669 roku pojawiły się pogłoski o kandydaturze księcia Wilhelma Orańskiego, której to również towarzyszyły obietnice nawrócenia. Marescotti miał w każdym razie zdecydowanie zaprotestować przeciwko wszystkim kandydaturom protestanckim, gdyż ewentualna konwersja dla osiągnięcia celów politycznych nie interesowała wówczas Stolicy Apostolskiej.
W 1673 roku niebezpieczeństwo ofensywy tureckiej, w połączeniu z trudną sytuacją finansową Rzeczypospolitej, spowodowało wzrost szans na objęcie wakującego tronu dla wszystkich kandydatów mogących zaoferować realne wsparcie finansowe i militarne. Z tego powodu atrakcyjnym pretendentem do korony stał się syn elektora brandenburskiego, Karol Emil Hohenzollern. Z pewnością mógł on liczyć na przychylność polsko-litewskich protestantów. Co więcej, Karol Emil uzyskał poparcie kilku ważnych hierarchów katolickich, m. in. biskupa chełmskiego Andrzeja Olszowskiego i biskupa krakowskiego Andrzeja Trzebickiego, dotychczasowych oponentów kandydatury pruskiej. W zamian domagali się oni subwencji na wojnę z Turcją, sojuszu wojskowego oraz powrotu miast Drahim, Bytów i Lębork do Rzeczypospolitej, a także zrzeczenia się roszczeń do Elbląga. Co ciekawe, konwersja księcia nie była w tym momencie wymagana; Karol Emil miał się jedynie zobowiązać do biernego uczestnictwa w ważnych publicznych uroczystościach religijnych. Postulat nawrócenia pojawił się jednak szybko, w wyniku oczekiwań katolickiej szlachty. W odpowiedzi, w 1674 roku pojawiły się pierwsze obietnice nawrócenia Karola Emila. Ówczesny nuncjusz w Rzeczypospolitej Francesco Buonvisi miał pilnie obserwować aktywność ambasadorów brandenburskich, prowadząc tymczasem antypruską agitację wśród episkopatu. W tym samym czasie pojawiły się również pogłoski o konwersji króla Danii Chrystiana V, dokonanej już jakoby w celu uzyskania prawa do ubiegania się o koronę polsko-litewską. Z jednej strony budziło to w Stolicy Apostolskiej niedowierzanie, z drugiej nadzieję na kolejne konwersje w obrębie duńskiej dynastii. Ostatecznie jednak i tym razem na tron wstąpił katolik – Jan Sobieski, przyszły papieski bohater spod Wiednia.
Czynniki religijne były dla polityki Stolicy Apostolskiej kluczowe wobec politycznych rozgrywek o polsko-litewski tron. Z papieskiego punktu widzenia nowy władca w Rzeczypospolitej powinien być prawdziwym katolickim wojownikiem, gotowym do podjęcia walki z protestanckimi i prawosławnymi sąsiadami Rzeczypospolitej, a przede wszystkim z potęgą osmańską. Rzymskim priorytetem była więc elekcja katolickiego księcia i zachowanie państwa polsko-litewskiego w strefie wpływów Stolicy Apostolskiej, jako bastionu katolicyzmu w Europie środkowo-wschodniej.
Niemniej działalność misyjna papiestwa i chęć nawracania państw północnej i wschodniej Europy powodowały duże zainteresowanie również niekatolickimi kandydaturami do tronu polsko-litewskiego. Problem konwersji protestanckich i prawosławnych kandydatów do korony powraca w całym analizowanym okresie. Nuncjusze apostolscy na ogół sceptycznie odnosili się do wszelkich projektów nawrócenia, obliczonych na uzyskanie wymogów niezbędnych do ubiegania się o polsko-litewski tron. Z jednej strony Stolica Apostolska negowała sens konwersji dla celów politycznych, z drugiej zaś traktowała ją jako sposób na rozszerzenie swoich wpływów. Jednakże dopiero w 1697 roku, wraz z elekcją Augusta II Wettyna, mamy do czynienia ze zmianą wyznania w całości obliczoną na zdobycie polsko-litewskiej korony.
