Niewielkie miasteczko nad Siniuchą (czyli Siną Wodą) na trwałe znalazło miejsce w polskiej historii. Miejsce, dzięki konfederacji z 14 maja 1792, niechlubne. Czym jednak było naprawdę, bo zła sława przylgnęła doń bez jego winy? Miasteczko o odległej metryce żyło z handlu, jak sama nazwa wskazuje. Jan Potocki, pisarz i badacz starożytności słowiańskich, utrzymywał, że przez rejon Targowicy biegły „święte drogi", o których wspominał Herodot, kreślący granicę między plemionami Scytów (rolników i koczowników). Do ruskiego Tarhovistia przybywali kupcy z miast greckich nad Morzem Czarnym, Genueńczycy z Kaffy, Mołdawianie i Wołosi. W roku 1362 wielki książę Olgierd, pokonał Tatarów Złotej Ordy nad Sinymi Wodami, odebrał im Podole, a przy okazji przejął pod swe panowanie także i ten gródek. Jednak następne lata, upadek znaczenia starych traktów handlowych, hulający po Dzikich Polach Tatarzy, rabusie i Kozacy, sprawiły, że miasto obumarło. J.U. Niemcewicz postawił następującą diagnozę: Targowica, położona wśród bezludnych stepów, na krańcach Polski i tuż przy gościńcu Czarnym Szlakiem zwanym, którym wkraczali Tatarzy do kraju, wystawiona będąc na częste hord napady i spustoszenia, nie mogła się podźwignąć, mieszkańcy bowiem w ciągłej trwodze i niepewności życia zostawali. Przestali przyjeżdżać kupcy (Kaffę w 1475 zagarnęli Turcy), nie było komu zbierać czerwca (pluskwiaka z którego wyrabiano koszenilę, czerwony barwnik do tkanin), głównego artykułu eksportowego. Maciej Stryjkowski, XVI-wieczny dyplomata i kronikarz, w swym pierwszym drukowanym zarysie historii Europy Wschodnie pisał, że za jego czasów (około 1570-1580) widoczne jeszcze były na polach, szczątki murów wielkiego tego niegdyś miasta. W końcu XIX wieku podróżnik pisał: Kraj to w ogóle smutny: dokoła szerzy się step jednostajny.
W 1609 Zygmunt III nadał włości Walentemu Kalinowskiemu, z nakazem osiedlenia pustek. Dzięki jego, i syna Marcina, staraniom Targowica odrodziła się. Ale rychło cały region znalazł się w ogniu kozackiego powstania. W 1669 zakotwiczył tu oddział kozacki, którego wyróżniającym się dowódcą był Stefan Szczerbina, pułkownik torhowicki, sojusznik Doroszenki. W Targowicy bito nawet monety chanatu krymskiego, które przeznaczano na łapówki. Część Targowiczan porzuciła go, kiedy Doroszenko stał się lennikiem Turcji. Opuścili miasteczko próbując zbiec w bezpieczniejsze strony, ale czambuły tatarskie większość wzięły w jasyr i uprowadziły ku brzegom Morza Czarnego. W 1675 pozostali Targowiczanie, bojąc się represji za poparcie Kozaków, zbiegli za Dniepr. Miasteczko opustoszało. Po zakończeniu wojen kozackich posiadaczem Humańszczyzny (wraz z Targowicą) stał się Stanisław Władysław Potocki. Kiryk Wołoszyn został przez niego wybrany za nowego zasadźcę. Ale nie mieli łatwo: Niedługo atoli kąt ten nadgraniczny cieszył się pokojem. Plaga najazdów hajdamackich zaczęła go nękać. Zbójecki Gard, niedaleko od granicy polskiej położony, nasyłał ciągle roje opryszków.
W połowie XVIII w. pojawili się nowi sąsiedzi, mieszkańcy zasiedlanej przez Rosję prowincji, od narodowości osadników zwanej Nową Serbią. Naprzeciw Targowicy powstał Nowoarchangielsk. Poddani króla wiedli spory z poddanymi cara, tak, że w Targowicy ulokowano w jeden z sądów pogranicznych, a komisarze polscy i rosyjscy próbowali rozstrzygać bieżące spory. Posiedzenia sądu odbywały się 31 maja i 15 września. Konstytucja sejmu 1768 stanowiła: sędziom zupełną moc i władzę sądzenia wszystkich cywilnych potocznych i kryminalnych spraw, dajemy. Obowiązani będą: aby nie tylko na 2 kadencye w roku, ale też w przypadku usilnej potrzeby extra cadentiam dla rozsądzania spraw zjeżdżali; dla bezpieczeństwa których, na każdą odprawę sądów zjeżdżającym, ma być z wojska praesidium dawane. Konieczność zapewniania komisarzom wojskowej asysty to dobre świadectwo tamtejszych stosunków.
W 1732 umarł Stanisław Władysław Potocki, a dobra przejął jego syn jego Franciszek Salezy. Ten zmarł w 1773, a jedynym dziedzicem fortuny stał się Stanisław Szczęsny Potocki. Samo miasteczko nie było wielkie, taryfa podymnego z 1775 zaświadcza o istnieniu zaledwie 188 domów. Zabudowania skupiały się wokół drewnianej cerkwi św. Mikołaja, zbudowanej w 1749, w miejscu poprzednich, puszczonych z dymem, przez Franciszka Salezego Potockiego, krajczego koronnego. Miasteczko ożywało w jarmarki, ale bliskość tygodniowych targów w Humaniu, nie pozwalała mu rozwinąć skrzydeł. Przeszło połowę z nich zamieszkiwali żydowscy faktorzy i rzemieślnicy, którzy nie bacząc na zagrożenie szukali tam źródła utrzymania dla swych rodzin. A zagrożenie było realne, nie raz po stepie niosło się krwawe hasło wzywające do rzezi: „Lach, Żyd i sobaka, wse wira odnaka”. Jako wojewoda ruski, trzymał tu nadworną milicję szlachecką, zapewniającą bezpieczeństwo i pilnującą granicy. Cóż z tego, skoro jeszcze w 1778 napadło na miasto 500 hajdamaków.
