Miasto na prawie magdeburskim, malowniczo położone nad Złotą Lipą, dopływem Dniestru, założył w 1530 wojewoda ruski i hetman polny koronny Mikołaj Sieniawski. Dziś, senne i zakurzone, żyje w dogasającym blasku dawnej chwały. Pierwsza wzmianka o Brzeżanach pochodzi z roku 1375 z dokumentu Władysława Opolczyka nadającego tutejszą osadę Waśce Teptuchowiczowi. Był to czas węgierskiego panowania (1370–1387) na Rusi Halickiej, którą wcześniej Kazimierz Wielki przyłączył do Korony. Sieniawscy pojawiają się w tym miejscu w 1508, kiedy w drodze spadku wieś przypadła Annie, żonie chorążego halickiego Rafała z Sieniawy (zm. 1518). Odtąd, przez z górą 200 lat, Brzeżany znajdowały się w rękach rodu. Magnackie miasto, relatywnie bezpieczne pod bokiem potężnego zamku, było ośrodkiem handlu kosztownymi tkaninami. W 1570 stało tu 40 domów, a w 1615 – 414 (choć niemal wszystkie drewniane). Miasto zawdzięczało ten skok – paradoksalnie – niebezpieczeństwu tatarskiemu, z powodu którego ludność wolała mieszkać w miejscu łatwym do obrony i wystarczająco ludnym, by stawić opór. Brzeżany osłaniał istniejący do dziś rozległy staw, koryto rzeki oraz system fos i wałów ziemnych. Mikołaj Hieronim Sieniawski zobowiązał mieszczan, także Żydów, do zaopatrzenia się w broń oraz regularnej naprawy umocnień. Kiedy Kozacy Maksyma Krzywonosa zajęli, dzięki zdradzie, zamek, do miasta nie udało im się wedrzeć. W latach 1675 i 1676 Brzeżany stawiły opór regularnej armii tureckiej, za co wyrazy podziwu złożył im sejm. Były punktem zbornym wojsk podczas wypraw na Podole. Stąd Jan Sobieski słał do Trembowli gońca z wiadomością o odsieczy (ten wpadł wprawdzie w ręce Turków, lecz Ibrahim Szyszman, na wieść o nadciągającym królu, zwinął oblężenie).
Ulryk Werdum w relacji z podróży odbytej w 1671 pisał: „W Brzeżanach są trzy papistowskie kościoły: wielka i dobrze zbudowana fara, kościół Świętego Mikołaja na najwyższym wzgórzu w mieście i kościół zamkowy. Wszystkie trzy są z kamienia. Rusini, czyli Grecy, mają cztery kościoły: dwa z kamienia i dwa z drzewa”. Już ta liczba świadczy o znaczeniu Brzeżan. Kościół farny pw. Narodzenia NMP, ufundowany przez Adama Hieronima Sieniawskiego, ukończony w latach 30. XVII w., dziś nosi wezwanie św. św. Piotra i Pawła. To niezwykły przykład, podobnie jak dzwonnica z 1630 i zachowana partia obronnego ogrodzenia, kresowego renesansu architektury gotyckiej w 1. połowie XVII w. Po II wojnie światowej przez wiele lat świątynia była użytkowana jako sala gimnastyczna. Funkcję zmienił też z dala na wzgórzu nad miastem widoczny kościół i klasztor Bernardynów. Zespół, zbudowany w latach 1630–1638, dekorowany i urządzany do lat 80. XVII stulecia, władze sowieckie zamieniły w więzienie.
W centrum miasta znajduje się murowana cerkiew Świętej Trójcy, przebudowana w XVIII stuleciu. August Czartoryski złożył tu szanowaną relikwię – rękę św. Jana Chrzciciela, kiedyś własność Mikołaja Hieronima Sieniawskiego. Drewniana cerkiew św. Mikołaja z XVII w. ostała się na przedmieściu Adamówka. Werdum nie mógł wspomnieć urokliwego kościoła ormiańskiego, bo ten zbudowano dopiero w roku 1764 w miejscu drewnianej świątyni z 1710. Służył małej społeczności, która pozostała w mieście po porażce jaką kupcy z Kaukazu ponieśli w ekonomicznym starciu z kupcami z Ziemi Świętej. Na zniszczonej fasadzie widać resztki wizerunku Matki Boskiej, dzieła Edwarda Śmigłego-Rydza, który urodził się w Brzeżanach. W centrum miejskiego placu stał czworoboczny zespół kramów, a w części gmachu mieścił się przytułek.
Miasto długo obywało się bez ratusza – prawa dyktowali właściciele. W 1731 Brzeżany, za sprawą mariażu Marii Zofii z Sieniawskich Denhoffowej, przeszły w ręce Czartoryskich Młoda wdowa, kobieta, którą trzymali do chrztu August II, car Piotr I i książę Franciszek II Rakoczy, była najlepszą partią w kraju, może w Europie. Małżeństwo z nią wyniosło Augusta Aleksandra Czartoryskiego w krąg rodów i ludzi o największym w kraju znaczeniu. Sieniawa, Puławy, Wilanów i Brzeżany, świetnie zagospodarowane dobra wielkopolsko-pomorskie po pierwszym mężu i niezmierzone połacie ziemi ruskiej po rodzicach dawały im tak mocną pozycję, by Czartoryscy mogli roić o koronie. Ale Brzeżany nie były im już potrzebne. Niebezpieczeństwo tureckie ustało, ciężar polityki przesunął się do Warszawy. W 1778 trafiły w ręce Lubomirskich, a w 1816 Potockich.
Ratusz, znak miejskich wolności, wzniesiono dopiero w XVIII w., a ten, który dziś zdominował rozległą przestrzeń rynku, pochodzi z lat 1803–1811. Klasycystyczny gmach, zgodny z urzędowymi wzornikami, kształtem przypomina czasy habsburskiego panowania. Od roku 1805 działało w nim sławne w regionie gimnazjum (przeniesione ze Zbaraża). Ciekawym elementem miejskiego pejzażu są skromne dworki z mansardowymi dachami, miejskie siedziby okolicznej szlachty. W Galicji było miastem powiatowym, gdzie na progu XX w. mieszkało 4600 Polaków, 3100 Rusinów i 5300 Żydów. Tu urodził się Aleksander Brückner, historyk literatury i kultury polskiej, a także amerykański polityk Zbigniew Brzeziński. W latach 1916–1917 w rejonie Brzeżan toczyły się walki pomiędzy wojskami rosyjskimi i austro-węgierskimi, posiłkowanymi przez turecki korpus ekspedycyjny. Tragiczny los spotkał Brzeżany, jak wiele innych kresowych miast, podczas II wojny światowej. Większość Polaków deportowano w głąb ZSRR. W zamkowym parku cień starych drzew pada na ślady rowów, w których w czerwcu 1941 NKWD rozstrzelało kilkuset więźniów – Polaków i Ukraińców. W odwecie, po wejściu Niemców, ukraińscy nacjonaliści zabili ok. 250 Żydów, których oskarżyli o współpracę z Sowietami. Resztę starozakonnych obywateli miasta Niemcy zamknęli w getcie, a w 1943 zamordowali. Uczynili to, co przewidział urodzony w Brzeżanach prawnik Rafał Lemkin, który w 1933 stworzył termin genocidium (ludobójstwo), które rozumiał jako „zbrodnię barbarzyństwa”, działania zmierzające do zniszczeniea narodu poprzez dezintegrację kultury, języka, świadomości narodowej i religijnej, pozbawienie materialnych podstaw egzystencji, odebranie wolności, zdrowia, godności i wreszcie życia.
