Wojskowego rzemiosła uczył się pod okiem swego mentora Jana Zamoyskiego. Niektórzy twierdzą, że to Żółkiewskiemu zawdzięczał Zamoyski część swych sukcesów; razem działali w wojnach batoriańskich, w Inflantach i w Mołdawii, a także przeciwko arcyksięciu Maksymilianowi pod Byczyną. Hetmaństwo polne otrzymał dosyć szybko, w 1588 r., zaś na buławę wielką musiał zaczekać aż do 1618 r. Król nie zapomniał mu dosyć dwuznacznej postawy podczas rokoszu Zabrzydowskiego, kiedy nie dosyć energicznie stawał przeciwko rokoszanom. Zygmunt III był także zwyczajnie zazdrosny o sławę Żółkiewskiego, obawiał się jego popularności. Kiedy monarcha zdobywał Smoleńsk, hetman polny ruszył odeprzeć rosyjską pomoc. 4 VIII 1610 mając tylko 6,5 tysięcy żołnierzy napadł 30-tysięczną armię Dymitra Szujskiego. Nie zląkł się przewagi wroga, ale śmiałymi szarżami husarii rozpędził Rosjan. Następnie zdobył bronioną przez silny garnizon twierdzę Carowe Zajmiszcze. Na wieść o tych sukcesach Moskwa otworzyła przed nim swoje bramy, a przerażeni bojarzy oddali koronę carów królewiczowi Władysławowi. Zygmunt III pragnął jednak czapki Monomacha dla siebie i nie zgodził się na takie warunki. Mimo to hetman polny - niczym rzymski wódz - odbył triumfalny wjazd do Warszawy, przyprowadzając przed oblicze króla pojmanego cara Wasyla Szujskiego. Czuł jednak, że szansa zawarcia unii polsko-moskiewskiej została bezpowrotnie zaprzepaszczona. Swe refleksje z wyprawy moskiewskiej spisał w Początku i progresie wojny moskiewskiej. Ostatni okres swego życia spędził na pilnowaniu kresów południowo-wschodnich przed Tatarami oraz tłumieniu buntów kozackich. Śmierć hetmana była godna bohatera. Chcąc wstrzymać turecki atak, wyprawił się do Mołdawii i pod Cecorą stawił czoła przeważającym siłom turecko-tatarskim dowodzonym przez Iskander paszę. Bój zakończył się porażką - odwrót zaś katastrofą. Polacy wycofywali się osłaniani przez tabor, a kiedy wydawało się, że odwrót zakończy się sukcesem, część oddziałów uległa panice i rzuciła się do ucieczki. Na to tylko czekali Tatarzy, idący krok w krok za Polakami. Żółkiewskiemu podano konia, by ratował się ucieczką – ten jednak wybrał honorową śmierć na polu bitwy. Stary i schorowany hetman przegrał swoją ostatnia bitwę, ale przeszedł do panteonu narodowych bohaterów.
