Grzegorz Chodkiewicz był trzecim synem Aleksandra i Wasylisy Jarosławiczówny, krewnej Heleny Moskiewskiej. Podobnie jak wielu synów magnackich przebywał na dworze królewskim. Karierę rozpoczął w czasach samodzielnych rządów Zygmunta Augusta na Litwie.
Był oddany królowi, ale ostro sprzeciwiał się jego ślubowi z Barbarą Radziwiłłówną. Wpływ na taką postawę, miał zapewne fakt rywalizacji z Radziwiłłami o przywództwo w Wielkim Księstwie Litewskim. Do łask królewskich powrócił dopiero po śmierci królowej.
Chrzest bojowy przeszedł podczas walk z Tatarami w 1555 r., broniąc Wołynia i Podola. Jego wysiłki zostały nagrodzone nominacją na województwo kijowskie, z którym związana konieczność obrony Ukrainy przed Tatarami. Kiedy wybuchł konflikt o Inflanty, monarcha wysłał go w roli hetmana dwornego na ten najważniejszy wówczas front. Wespół z Mikołajem Radziwiłłem, odnieśli szereg zwycięstw nad wojskami moskiewskimi. Szczególnie wyróżnił się pod Czaśnikiem nad Ułą. 26 I 1564 r. w starciu z wielokrotnie silniejszą armią Piotra Szujskiego dowodził przednim hufcem, który śmiałym atakiem przełamał linie moskiewskie. Pokonany przeciwnik uszedł ścigany przez Litwinów. Zwycięstwo to odbiło się szerokim echem na Litwie i powstrzymało na pewien czas postępy armii moskiewskiej. Król docenił wyczyn Chodkiewicza, nadając mu kasztelanię wileńską; próbował go tym zjednać do koncepcji unii Litwy z Polską. Zwycięzca spod Czaśnika nie był zachwycony tym rozwiązaniem, ale - w odróżnieniu od Mikołaja Radziwiłła "Rudego" - bardziej realistycznie oceniał położenie Wielkiego Księstwa. Wiedział, że Litwa jest za słaba, by samodzielnie przeciwstawić się wschodniemu sąsiadowi, stąd nieodzowna wydawała się pomoc z Polski.
Opierał się co prawda przed podpisaniem unii w Lublinie, ale w końcu złożył swój podpis pod aktem unii. To był w zasadzie ostatni przejaw jego działalności publicznej. Hetmaństwem się praktycznie nie zajmował, cedując swe obowiązki na syna Andrzeja. Do końca swoich dni, w przeciwieństwie do innych, nie uległ urokowi kultury polskiej; pozostał w kulturze i języku Rusinem. Był żarliwym obrońcą i dobroczyńcą prawosławia.
