Zbliżając się do pięćdziesiątki, król Zygmunt August miał kompletnie zrujnowane zdrowie, które nawet w części nie mogło się równać z krzepkością ojca Zygmunta I Starego ani pradziada Władysława Jagiełły. I chociaż przepowiadano sędziwy wiek monarsze, wzrastał on w cieniu dramatu dwóch nieudanych małżeństwa i w trapiącym go braku potomstwa. Ów brak powodował prostrację Jagiellona i to tragiczne sprawdzanie, czy jest zdolny do ojcostwa. Najprawdopodobniej nie był (żadna z jego legalnych żon ani licznych kochanek nie urodziła mu dziedzica, a w królewskie pochodzenie córki zrodzonej z urodziwej Barbary Giżanki nikt oczywiście nie wierzył), lecz w ostatnich latach swego życia dosłownie nurzał się w rozpuście z jakąś ponurą zawziętością i logiczną systematyką, słusznie zyskując opinię rozwiązłego władcy.
Bezpłodność króla, jak się zdaje, była wynikiem jego nieumiarkowanego życia erotycznego (a może i stosowania afrodyzjaków), jakie wiódł od młodości, bo chyba wtedy wyniósł ze swoich amorów chorobę weneryczną, ów wstydliwy „przymiot”, który fatalnie zaważył na wygaśnięciu dynastii Jagiellonów. Dopiero w 1536 r., jako szesnastoletni młodzieniec zachorował dość ciężko na febrę. Poważniejsze kłopoty zaczęły się jednak od 1558 r., kiedy to Zygmunt August zaczął coraz częściej narzekać na ataki podagry – choroby poniekąd rodzinnej. Gdy w 1568 r. dołączyła doń kamica nerkowa, monarcha zatrzymał na swej służbie wykształconego we Włoszech medyka Piotra z Poznania, za którego radą sprowadzał z Italii maści i płyny do nacierania ciała. Lekarstwa te (wśród których była np. wódka z kwiatów janowca) przesyłali mu za pośrednictwem poczty królewskiej Fogliolowie z Wenecji. Od tego czasu Jagiellon był ciągle osłabiony (może postępowała gruźlica?), postarzał się, zmizerniał, zmęczony schorzeniami pęcherza i utratą zębów. Niezależnie od porad medyków korzystał z usług znachorek i guślarek „zamawiających” chorobę za pomocą różnych zaklęć.
Antonio Maria Gratiani, sekretarz legacji i zastępca kardynała Commendoniego w Polsce, pozostawił sugestywny obraz króla z lat 60.: „Król August na pedogrę chorował wtenczas, a lubo ledwie na nogach mógł się utrzymać, przecież wsparty na lasce wyszedł na spotkanie kardynała”.
Wiosną 1572 r. stan zdrowia króla gwałtownie się pogorszył. W początkach marca nuncjusz Wincenty Portico donosił w awizach, że z powodu krwotoku i bolesnego wyjścia kamieni z pęcherza Zygmunt August bardzo osłabł. Również anonimowy dworzanin pisał, „że wyszły z niego dwa kamienie, większe niż bobowe ziarno, a trzeci granowity także wielki, które go srodze zraniwszy zemgliły go”. Po przejściowej poprawie w kwietniu, w maju nastąpił krwotok, prawdopodobnie efekt daleko posuniętej gruźlicy.
Wobec grasującej zarazy król wyjechał do Knyszyna, gdzie dostał silnej gorączki i zaczął kaszleć, cierpiał też na bóle w boku. Mimo słabości nie wierzył w nadchodzącą śmierć, do końca utrzymując, „że mu nic nie będzie, jeszcze nie umrze, do jutra odkłada”.
